术前玻璃体腔注射康柏西普对严重增生型糖尿病视网膜病变手术的影响△

赵旭丽 张娣 阳光 袁安

目前，糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)是我国最常见的致盲性眼病之一。2010年，Yang等[1]调查显示，我国约有9.7%的人患有糖尿病，成人糖尿病患者总计约9 240万。最近报道[2]显示，23%的糖尿病患者伴有DR，2.8%伴有严重增生型糖尿病视网膜病变(proliferative DR， PDR)。PDR患者常伴有玻璃体内纤维血管增生组织，继发玻璃体积血(vitreous hemorrhage，VH)和牵拉性视网膜脱离(tractional retinal detachment，TRD)。目前，国内外主要采用玻璃体切除联合视网膜激光光凝治疗。虽然手术技术和设备不断进步，但由于PDR患者的增殖纤维血管膜与视网膜粘连紧密，剥膜过程中极易出现医源性视网膜损伤及大量出血等并发症，手术难度大，手术效果不佳。

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在视网膜新生血管形成过程中发挥重要作用。虽然其确切机制还未证实，但临床观察发现，抑制VEGF受体能诱导视网膜新生血管退化[3]，降低术中出血风险，为玻璃体切除和增殖膜剥离提供有利的时间窗，术前玻璃体腔注射抗VEGF药物已成为玻璃体切除术的辅助治疗[4-5]。国外PDR玻璃体切除术前最常用的抗VEGF药物是贝伐单抗(阿瓦斯汀)，报道显示它有益于减少术中出血及术后视功能的恢复。

康柏西普作为我国自主研发的一种抗VEGF药物，正广泛应用于临床。有回顾性研究[6]显示，对于严重PDR患者术前行玻璃体腔注射康柏西普，可减少术中出血及医源性视网膜损伤率，有助于提高术后视力。但其针对手术操作的评价大多只采用手术时间及术中是否出血，且是否出血的评价指标没有量化。在本前瞻性随机对照研究中，我们旨在研究对严重PDR患者行23 G玻璃体切除手术时，尽量对手术中的出血量、手术时间、操作难度等进行详细量化，评估术前行玻璃体腔注射康柏西普能否真正减少术中出血，缩短手术时间，使手术操作更加简易、安全。

1 资料与方法

1.1 资料 2014年5月～2015年8月在我院诊断为PDR伴VH和TRD的患者36例(36眼)，其中男性22例(22眼)、女性14例(14眼)；年龄29～72岁，平均(46.87±12.25)岁；均在我院行经睫状体平坦部玻璃体切除术(pars plana vitrectomy, PPV)。病例入选标准：确诊为DR患者，行眼部B超检查，提示VH，机化膜形成，伴有或不伴有TRD。病例排除标准：既往PPV手术史、月经期、卒中(中风)、血栓病史和6个月内心脏病史且使用抗血小板和抗凝药物史。所有治疗均经患者签字同意。

1.2 方法 将入选患者根据随机分配表随机分为2组。注药组：术前1周接受玻璃体腔注射康柏西普(10 mg/mL, 0.5 mg), 所有操作均由同一名医师在严格无菌条件下完成；对照组：术前未行任何玻璃体腔注射。

1.2.1 玻璃体腔注药 常规消毒铺巾。表面麻醉后，0.5%聚维酮碘冲洗结膜囊。抽取康柏西普0.05 mL(0.5 mg)，自颞下方角膜缘后3.5～4 mm睫状体平坦部穿刺注入玻璃体腔。

1.2.2 玻璃体切除术 36例患者均由同一名主任医师使用有积液系统的爱尔康玻切机完成三切口23 G玻璃体切除术，切割速率为2 500转/min。术中剥除新生血管增殖膜，解除牵拉，并行全视网膜光凝(panretinal photocoagulation, PRP)；有陈旧性激光斑者术中补充光凝，并在顶压下进行周边视网膜光凝；结束时根据情况填充气体或硅油。眼内填充物质取决于手术的难度和复杂程度。当手术不可能完全剥除纤维血管膜，手术时间很长且手术很复杂，或者发生并发症，如严重出血、医源性视网膜破孔或视网膜造孔时，予行硅油填充。

1.3 观察指标记录 术前详细检查、记录病史。记录术前，术后1周、6周和12周的最佳矫正视力(best-corrected visual acuity，BCVA)，裂隙灯及间接检眼镜(眼底镜)检查，彩色眼底照相。检查记录玻璃体腔注药之前和之后6周的B超，硅油填充眼不做B超检查。术前大多数患者由于严重的VH影响眼底观察，无法行眼底荧光造影检查。

主要结果是评价手术操作的必要性和安全性。对手术的评价是记录术中出血量、电凝使用率、视网膜松解、医源性视网膜损伤、需行硅油填充和手术持续时间等手术参数指标。术中出血是指术中升高吊瓶不能止血，需采用电凝止血。这些指标用于评价康柏西普是否能使PPV操作更容易。每个随访病例，彩色眼底照相可量化VH和显示残余纤维血管牵拉的情况。手术结束时先确定积液盒里的液体量，然后充分摇匀后取3 mL样本，通过其红细胞计数来量化手术中眼内出血情况。具体方法是将每个患者3 mL样本中的红细胞数乘以手术中使用的平衡盐溶液体积，得出最终的红细胞数。

次要结果是评价BCVA的改变，将BCVA转换为logMAR进行分析，视力数指为0.01(2.0logMAR)，手动为0.001(3.0logMAR)，至少提高0.3logMAR视为视力改善。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0进行统计学分析，对2组患者的术前手术难度分值、术中出血、电凝止血、医源性损伤、视网膜松解、硅油填充率、平均手术时间及BCVA进行统计学分析。研究结果采用方差分析和F检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术前2组的手术复杂性评分 由于PDR的多种病理改变，手术效果主要取决于一系列的术前和术中因素。2组患者术前情况按3类评分：①VH程度；②曾行视网膜激光光凝的范围；③视网膜脱离的形态，如局灶样、吊床样、中心弥漫样和漏斗样。按不同的严重程度记录为0～3分，并对2组的手术复杂性基线水平进行分析，差异均无统计学意义(表1)。

表1 术前特征基线评分情况

注：“-”示无此项

2.2 术中出血、并发症及平均手术时间 虽然2组的手术经过和术中并发症不尽相同(表2)，但术毕时视网膜均完全贴合。

2组在术中出血率、术中行电凝止血率、硅油填充率及平均手术时间方面，差异均有统计学意义(P<0.05)。在医源性视网膜损伤、视网膜松解率方面，差异无统计学意义(P>0.05)。随访3个月，再发VH情况在2组间比较差异有统计学意义(P=0.001)。玻切集液盒计算的平均红细胞总数，注药组与对照组分别为(0.69±0.27)×108及(6.59±3.13)×108。

表2 术中、术后发现及发生情况[n(%)]

2.3 BCVA 术前检查时，对照组和注药组的平均BCVA分别为(1.75±0.89)logMAR和(2.16±0.86) logMAR，2组间差异无统计学意义(P=0.173)。随访6周后，对照组的平均BCVA增加至(1.28±0.97) logMAR，与基础值差异无明显统计学意义(P=0.09)，而注药组术后BCVA为(0.97±0.64) logMAR，与基础值差异有统计学意义(P<0.01)。

所有患者都能接受玻璃体腔注药，无一例发生术后不良反应，如葡萄膜炎、眼内炎、毒性反应、心肌梗死或其他全身不良反应。

3 讨论

对于伴有VH或TRD的PDR患者，目前的治疗多采取玻璃体切除联合PRP，但最常见的并发症是术中出血、医源性视网膜裂孔、增殖膜残留、术后玻璃体再出血或视网膜再次脱离，导致手术失败。很多研究显示，VEGF通过细胞间紧密连结蛋白的磷酸化使视网膜血管的通透性增加，在PDR及PPV手术并发症的发生、发展过程中起关键作用。PDR患者VEGF水平随着新生血管的生长渗漏而升高，与DR的严重程度呈正相关[7]。我们可以通过抑制眼内VEGF，达到抑制新生血管发生、发展的目的。抗VEGF药物的应用有助于提高玻璃体切除术治疗PDR的成功率[8-9]。

康柏西普眼用注射液是一种100%人源化的融合蛋白，与单抗类抗VEGF药物相比，其作用更加全面、亲和力更强、作用靶点更多。关于康柏西普用于治疗严重PDR的手术方面，李志强等[6]认为,对于严重PDR患者术前应用0.5 mg康柏西普，能有效减少并收缩血管，减少术中因剥离增殖血管膜所造成的出血及医源性视网膜损伤率，有助于提高术后视力。但这些报道都是回顾性研究，针对手术操作难易的评价指标大多只采用手术时间及术中是否出血，且是否出血的评价指标没有量化。

在本研究中，通过采用前瞻性严格随机对照研究，设立观察组与空白对照组，对术前2组的手术难易程度进行量化评分，保证术前的基线水平无差异性，使其手术操作更具有可比性。由于PDR的手术效果主要取决于一系列的术前和术中因素，术前增殖膜越多，TRD范围越大，手术操作难度越大，所以术前评估显得尤为重要。关于手术操作的难易程度评价方面，主要采取的评价指标有手术中是否采用电凝止血、是否发生医源性损伤、是否行视网膜松解、是否填充硅油及手术时间。 我们旨在研究术前玻璃体腔注射康柏西普能否真正减少术中出血，缩短手术时间，使严重PDR患者的玻璃体切除手术更安全、有效。

关于抗VEGF药物能减少术中出血方面，有很多类似的报道。da R Lucena等[10]报道过相似的结果，但报道中评价术中出血的指标及评价方法不明确，我们测量血红细胞的方法是轻轻摇晃液体，只破坏大颗粒，不破坏微小颗粒，但也会影响红细胞计数的结果。为了避免这些影响，从玻切机集液盒里收集分析液体都由同一个人完成。我们的研究也发现，观察组只有2例(11.1%)发生术中出血，明显低于对照组的14例(77.8%)，2组比较差异有统计学意义。康柏西普能有效减少玻璃体切除和剥除纤维增殖膜时导致的出血，使手术更容易、安全。甚至在某些玻璃体积血较少且时间较短的病例中，玻璃体腔注射康柏西普会大量减少甚至完全消退视网膜新生血管，短期内明显清除VH，在这个窗口期行PPV效果最好。本研究表明，与对照组相比，玻璃体腔注射康柏西普后1周手术效果最佳。术中剥除视网膜前纤维血管膜的复杂性直接与PDR的病理生理、后部玻璃体分离程度、玻璃体视网膜粘连类型(局灶性或弥漫性)、视网膜长期脱离的范围直接相关。 对照组有3例(16.6%)发生医源性损伤，1例(5.5%)需行视网膜松解，注药组则无一例发生医源性损伤及视网膜松解。虽然2组差异无统计学意义，但不能完全否定康柏西普有助于减少医源性损伤的作用。2组在是否行硅油填充及手术时间方面差异均有统计学意义，可能是与观察组术中出血少，视野清晰，术中减少器械反复进出，减少操作时间有关。而且未行硅油填充者，避免患者再次手术取除硅油，节约了不少经济成本。

本研究发现，有无视网膜牵拉，有无视网膜脱离，有无新生血管是术前评估是否行玻璃体腔注射康柏西普的关键因素。特别是对于无视网膜光凝治疗史，且有活动性新生血管出血，有视网膜牵拉的PDR患者，术前行玻璃体腔注射康柏西普，使手术剥膜操作更安全、快捷。虽然有文献[11]报道，对于新生血管主导的视网膜病，且新生血管的管道结构多于纤维成分时，若注射贝伐单抗(阿瓦斯汀)超过1周手术，则可引起TRD。但我们的研究未发现上述并发症，可能是样本量较少，且注药与手术间隔时间没有超过1周，没有发现因玻璃体腔注药后导致的TRD、眼内炎等并发症 。本组TRD患者经玻璃体腔注射康柏西普后均未变成孔源性视网膜脱离，这应该与进行规范的玻璃体腔注药操作有关。

鉴于试验观察和文献报道结果，我们认为术前玻璃体腔注射康柏西普，能明显减少视网膜虹膜新生血管、减少术中并发症、降低术中和术后再次出血率，使手术操作安全简便，是辅助PPV治疗严重PDR的一种较好的选择。因此，对于伴有活动性新生血管出血，有视网膜牵拉或TRD的严重PDR患者，特别是对于无视网膜光凝治疗史的患者行PPV时，建议术前常规行玻璃体腔注射康柏西普。

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