枳术宽中胶囊治疗功能性消化不良的系统评价和Meta分析

胡学军，杨小静，刘少南，黄智斌

(1.广东省中医院，广东 广州 510120；2.广州中医药大学第二临床医学院，广东 广州 510405)

功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)是由胃和十二指肠功能紊乱引起的以餐后饱胀、早饱感、上腹胀痛、上腹灼热感、嗳气、食欲不振、恶心等为主要症状，且没有器质性疾病的一组临床综合征[1]。罗马Ⅲ诊断标准将FD分为上腹疼痛综合征和餐后不适综合征两个临床亚型。FD的发病率逐年上升，并且复发率比较高，严重影响患者的生活质量。世界各地区消化不良发病率为7%～63%，平均患病率为25%[2]，其中中国FD的发病率为18%～45%，占消化科门诊的20%～50%[3]。近年来，精神心理因素在FD发病中越来越受到重视，约87%的患者伴有抑郁、焦虑等状态[4]。

西医治疗FD主要以胃肠动力药等促进消化的药物、止痛药为主，患者停药后症状容易反复。目前临床上应用枳术宽中胶囊治疗FD的研究越来越多，单个临床试验显示临床疗效较好，但尚缺乏系统的研究评价其有效性和安全性。本研究拟采用系统评价的方法对枳术宽中胶囊治疗FD的随机对照试验(randomized controlled tests, RCTs)进行评价与分析，以期为临床决策提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：枳术宽中胶囊治疗FD的临床RCTs，发表文种无限制。②研究对象：符合《功能性消化不良罗马Ⅲ诊断标准》[5]、《功能性消化不良中医诊疗规范》[6]等诊断标准的FD患者；伴或不伴随抑郁症。③干预措施：枳术宽中胶囊，枳术宽中胶囊+西药，剂量、疗程不限。对照组采用西药治疗。④结局指标：主要结局指标为总有效率，疗效标准参照《中国新药临床研究指导原则(试行)》[7]制定，次要结局指标包括症状积分、焦虑抑郁评分、不良反应。

1.1.2 排除标准 单纯描述性研究，重复发表的文献，未有完整内容的会议摘要、通讯稿、述评、综述。

1.2 文献检索

1.2.1 检索数据库 2017年1月计算机检索Cochrane Library、PubMed、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方医药期刊数据库，采用主题词和自由词相结合的方式，检索时间截止至2017年1月。

1.2.2 检索策略与筛选 试检索后发现关于枳术宽中胶囊的临床研究数量较少，为保证查全率，以“(枳术宽中胶囊[全文] AND 随机)”在中文全文数据库中进行检索，以“Zhizhu Kuanzhong[Title] AND RCT[Title]”在英文数据库中检索，阅读标题、摘要后，排除重复发表、非临床研究文献；再进一步阅读全文，排除非RCT、不符合纳入标准的文献。

1.3 文献管理和资料提取 用医学文献王(4.7.3.1版)对文献进行管理，自制Excel表提取相关信息，主要提取篇名、作者、干预组与对照组的细节、纳入研究质量评价结果、结局指标以及不良反应等。

1.4 方法学质量评价 采取Cochrane偏倚风险评估工具，对纳入的RCTs进行随机序列产生、分配隐藏、盲法、结局指标完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源6个方面进行评价。文献筛选和质量评价由杨小静、黄智斌独立进行，不一致处先进行讨论，若有分歧，由第三者(刘少南)进行裁决。

1.5 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的Revman 5.0软件进行Meta分析。计数资料选择相对危险度(relative risk, RR)，计量资料采用均数差(mean difference, MD)，效应量均提供95%可信区间(confidence interval, CI)，各研究之间采用χ2检验进行异质性分析。若研究之间同质性较好(P≥0.1，I2≤50%)，选择固定效应模型；如果研究间异质性高，将检查纳入研究的原始数据以及数据提取方法是否正确，若异质性来源于疗程、剂量，可采用亚组分析或Meta回归，如果异质性仍较高，可采用随机效应模型。

2 结果

2.1 检索结果 初步检索锁定306篇文献，中文305篇，英文1篇，除去重复文献后剩余274篇，阅读标题、摘要后纳入51篇，进一步阅读全文，排除数据不全研究2项，不符合纳入标准的研究9项，最终纳入21篇文献，全部来源于中文期刊。发表于2004-2017年。

2.2 纳入研究的基本特征 最终纳入21篇枳术宽中胶囊治疗FD的RCTs。1项研究[8]诊断标准为FD中医诊治规范，1项[12]诊断标准为《胃肠运动与疾病》，其他19项研究诊断标准均为罗马Ⅲ。纳入研究伴有抑郁症的有4项[13-16]。试验组为口服枳术宽中胶囊、枳术宽中胶囊结合西药，西药对照组包括莫沙必利、多潘立酮、盐酸帕罗西汀、圣约翰草提取物(路优泰)，其中有1项研究[11]在试验组和对照组均加心理辅导为基础治疗。疗程为2～6周。11项研究提及不良反应，试验组可见轻微腹泻、胃痛、心悸、嗜睡等，对照组可见腹泻、口干、头晕、失眠、便秘等。见表1。

2.3 文献质量评价 使用Cochrane文献质量评价工具，从随机序列产生、分配隐藏、盲法、结局指标完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源6个方面对纳入研究进行质量评价，多数研究随机分配及分配隐藏方法不详，只有5项研究[10,16,20,24,26]提及具体随机方法，且大部分研究未采用盲法。

2.4 Meta分析

2.4.1 枳术宽中胶囊单用或联用西药对比西药治疗FD的总有效率的Meta分析 由于试验组和对照组治疗方法不尽相同，因此进行亚组分别，结果见图1。

表1 纳入研究的基本特征

续表1

图1 枳术宽中胶囊单用或联用西药对比西药治疗FD的总有效率的森林图

(1)枳术宽中胶囊对比促消化药物 枳术宽中胶囊与促消化药物(多潘立酮、莫沙必利、西沙比利)治疗FD比较，纳入9个研究[8-16]，枳术宽中胶囊治疗FD优于促消化药物(RR=1.15, 95% CI为1.04～1.26，Z=2.72，P=0.007)。

(2)枳术宽中胶囊+促消化药物对比促消化药物 枳术宽中胶囊结合促消化药物(胰酶肠溶片、多潘立酮、阿嗪米特、莫沙必利)与单纯促消化药物比较，纳入6个研究[16-17,22-24,26]，结果显示枳术宽中胶囊结合促消化药物治疗效果较好(RR=1.24，95% CI为1.15～1.34，Z=5.54，P=0.000)。

(3)枳术宽中胶囊+抗抑郁药对比抗抑郁药物 枳术宽中胶囊结合抗抑郁药物(阿米替林、黛力新、米安色林)与单纯抗抑郁药物比较，纳入3个研究[19-21]，结果显示枳术宽中胶囊结合抗抑郁药物治疗优于单纯抗抑郁药物(RR=1.30, 95% CI为1.19～1.43，Z=5.77，P=0.000)。

(4)枳术宽中胶囊+抑酸药对比抑酸药 枳术宽中胶囊结合抑酸药(奥美拉唑、兰索拉唑)与单纯抑酸药比较，纳入2个研究[25,27]，结果显示枳术宽中胶囊结合抑酸药治疗优于抑酸药(RR=1.23, 95% CI为1.08～1.40，Z=3.14，P=0.002)。

2.4.2 枳术宽中胶囊单用或联用西药对比西药对FD症状积分影响的Meta分析

(1)对症状总积分影响的Meta分析 ①枳术宽中胶囊对比促消化药物：纳入3项研究[8,14,16]。Meta分析结果显示，降低症状总积分方面比较，差异无统计学意义(MD=-1.63, 95% CI为-4.85～1.59，Z=0.99,P=0.32)。②枳术宽中胶囊对比促消化药物结合抗抑郁药物：纳入2项研究[13,15]。Meta分析结果显示，在降低症状总积分方面比较，差异无统计学意义(MD=-0.95, 95% CI为-2.00～0.10，Z=1.78，P=0.08)。

(2)对腹胀、胃痛积分影响的Meta分析 共纳入3项研究[9,12,16]。枳术宽中胶囊与促消化药(多潘立酮、西沙比利)比较，在降低腹胀、胃痛积分方面的差异具有统计学意义(腹胀积分：MD=-0.75, 95% CI为-1.20～-0.31，Z=3.30,P=0.001；胃痛积分：MD=-0.60, 95% CI为-0.91～-0.30，Z=3.88，P=0.000)，枳术宽中胶囊在改善腹胀、胃痛方面优于促消化药物。

(3)对体倦乏力、饮食减少积分影响的Meta分析 共纳入2项研究[9,12]。枳术宽中胶囊与促消化药物(多潘立酮、西沙比利)比较，在降低体倦乏力、饮食减少积分方面的差异无统计学意义(体倦乏力：MD=-0.16, 95% CI为-0.85～0.52，Z=0.46，P=0.65；饮食减少：MD=-0.20, 95% CI为-0.98～0.59，Z=0.49，P=0.62)。

2.4.3 枳术宽中胶囊单用或联用西药对比西药对FD患者焦虑抑郁症状影响的Meta分析

(1)对抑郁评分影响的Meta分析 ①枳术宽中胶囊对比多潘立酮：共纳入2项研究[14,16]。Meta分析结果显示，在降低抑郁评分方面，差异无统计学意义(MD=-4.24, 95% CI为-9.69～1.21，Z=1.52，P=0.13)。②枳术宽中胶囊对比多潘立酮和抗抑郁药物：共纳入2项研究[13,15]。Meta分析结果显示，在降低抑郁评分方面，差异无统计学意义(MD=0.35, 95% CI为-0.74～1.45，Z=0.63，P=0.53)。

(2)对焦虑评分影响的Meta分析 枳术宽中胶囊对比多潘立酮结合抗抑郁药物，共纳入2项研究[13,15]。Meta分析结果显示，在降低焦虑评分方面，差异无统计学意义(MD=0.48, 95% CI为-0.49～1.45，Z=0.98，P=0.33)。

3 讨论

枳术宽中胶囊单用治疗FD在总有效率和减轻腹胀、胃痛方面优于单用西药(P<0.05)；枳术宽中胶囊联合西药治疗FD的疗效均优于单用西药；在改善焦虑、抑郁症状方面，多潘立酮结合抗抑郁药物疗效优于单用枳术宽中胶囊。目前研究结果提示，枳术宽中胶囊是一种安全且有效的临床干预药物，但FD发病率高，临床常表现为一种或多种症状，因病程日久，部分患者常伴有抑郁症状，目前大部分研究仅仅关注消化不良症状，忽略患者心理问题，建议今后研究设计应将焦虑抑郁疗效评价作为一种结局指标。 多数研究随机分配及分配隐藏方法不详，只有5项研究[12,18,22,26,28]提及具体随机方法，且研究中未采用盲法，研究结果的临床适用性可能受到潜在偏倚的影响。基于目前的研究现状，未来的研究应在3个方面进行改进。①随机方法及分配隐藏：应当完善研究设计，对于RCTs，特别是运用恰当的随机序列的产生方法以及分配隐藏措施。②盲法的实施和评价：为了更好地评价中医药的疗法，应当尝试设计中医疗法的安慰剂，以达到对受试者或研究者设盲，同时采用第三方盲法评价。③研究方案的注册：为了提高试验的透明度，应当完善临床试验的注册制度，同时规范临床试验的规范报道。

本研究提示，枳术宽中胶囊治疗FD可提高临床总有效率，改善患者的腹胀、胃痛等消化道症状，并且相应的不良反应较少，临床应用相对较安全，临床医师在临床实践过程中可参考这些证据进行临床决策。另外，未来的研究尚需在研究设计、结果报告的规范性方面予以改进。

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