初次诱导失败的急性髓系白血病(非M3)治疗现状

杨融辉,马欢欣,高 欣,沈 静,廖爱军

0 引言

急性髓系白血病(AML，非M3)是一类髓系造血系统恶性肿瘤，在我国其发病率约为1.62/100 000，近年来呈上升趋势。AML(非M3)恶性程度高，预计5年总体生存率(OS)不足25.9%[1]，其中高龄、有不良预后基因或突变的患者缓解率更低，预后更差。AML(非M3)的治疗中，诱导化疗是非常重要的一个环节，诱导化疗后,患者如果能够获得完全缓解(CR)，相较于未获CR的患者,其OS将明显延长[2]。目前AML诱导治疗最常用的方案是蒽环类药物联合阿糖胞苷的3+7方案。经过多年来对方案的不断调整，AML患者诱导缓解率逐步提高，诱导化疗CR率由47.1%提高至75%[3-4]，但仍有部分患者不能达到CR，提示其预后不良。目前国内外对诱导化疗失败AML的研究主要集中在2次诱导未获CR(难治AML)患者，对初次诱导化疗失败的治疗策略尚无标准。本文就初次诱导失败的AML(非M3)患者治疗现状进行简要综述。

1 诱导治疗失败的检测与评估

随着化疗方案的不断改进，AML疗效改善，但预后仍较差。标准3+7化疗方案在60岁以下患者中诱导CR率仅为65%～70%，老年患者的缓解率则更低，仅为40%～45%。为了在AML诊断明确时预测耐药的发生率，Walter等对来源于美国国家癌症研究所(NCRI)、荷兰成人血液研究中心(HOVON)、瑞士临床癌症研究小组(SAKK)、西南肿瘤工作组(SWOG)、MD Anderson癌症中心白血病研究组的4 601例经标准诱导治疗的初诊AML患者数据进行分析，探究未达到CR的患者年龄、机体状态、白细胞计数、继发性疾病、细胞遗传学风险、FLT3-ITD和NPM1基因突变状态等资料特点。然而，受试者工作特征曲线(ROC曲线)下面积只有0.78，即基于上述指标很难准确预测疗效[5]。尽管如此，细胞遗传学和分子生物学分析对AML预后的早期预测仍有重要价值，如伴有单体核型、TP53突变等改变的患者预后明显较差，常规化疗不能完全缓解。

为改变治疗结局，除了不断探索、改进诱导化疗方案外，研究者还采用各种方法来检测化疗后残留病灶，以便早期进行干预。检测方法包括流式细胞仪分析、对特定靶点的聚合酶链反应分析、诱导化疗后7～14 d的骨髓像分析。因骨穿简便易行、经济实惠，灵敏度高，停止化疗后7～14 d复查骨穿已经成为判断AML诱导化疗疗效的常规方法[6]。多项研究证明，若停止化疗7～14 d骨穿原始细胞<5%，88%～95.3%患者在停止化疗第28天疗效评价时为CR[7-8]。但是这种方法也存在一定争议，研究证实，应用停止化疗7～14 d骨髓未缓解(原始细胞≥5%)来预测停止化疗28 d诱导治疗失败只有43%的特异性[9]。停止化疗7～14 d时，骨髓原始细胞≥22%的患者中有19%在未经其他治疗的情况下于停止化疗第28天取得了CR[10]。另外一项586例患者的队列研究中，原始细胞计数5%～59%的患者在未经再次诱导情况下有53%最终获得CR[11]。因此，有研究者认为，35%～50%的患者追加诱导是不必要的。但上述研究同时表明，停疗7～14 d骨髓原始细胞>5%患者中有超过40%的患者停疗28 d时不能达到CR，不追加诱导治疗则延误了病情。因此，国内外指南均推荐，对停止化疗14 d骨髓存在明显的残留白血病细胞(≥10%)或骨髓增生活跃且存在残留白血病细胞(5%～10%)的患者建议进一步追加治疗，而对骨髓增生减低且残留白血病细胞<10%的患者可以继续观察，待骨髓恢复[12]。

2 诱导失败后再诱导化疗

初次诱导治疗后，患者往往会出现全血细胞减少，出血及感染风险增加，再次诱导将进一步增加上述风险，且可能危及生命。如何选择安全有效的治疗方法进行再次诱导治疗以改善预后值得讨论。目前初次诱导化疗失败后的治疗主要为追加诱导化疗[13]。初次诱导失败后的挽救性治疗方案目前尚无公认选择标准，国内指南主要推荐追加诱导化疗，方案主要包括：中大剂量Ara-C为基础的方案、FLAG方案、标准剂量Ara-C+蒽环或蒽醌类药物、含G-CSF的预激方案(如CAG方案、HAG方案)等[14]。

2.1 中大剂量Ara-C为基础的方案 中剂量Ara-C(IDAC)及大剂量Ara-C(HiDAC)因其肿瘤抑制及杀伤作用较强，是目前已知对初次诱导化疗失败的AML最有效的治疗方法之一。IDAC常用剂量：Ara-C 0.5～1.0 g/M2bid×2～6 d，HiDAC：Ara-C 1.0～3.0 g/M2bid×2～6 d。目前研究发现，初次诱导化疗失败AML及复发/难治AML，单用中大剂量Ara-C方案治疗，CR为32%～65%，但Ara-C的不良反应程度随用药剂量及次数的增大而加重，有时反而限制了其疗效，早期死亡率(治疗开始后6周内死亡)甚至可达32%，因此，目前一些医生更倾向于采取IDAC为基础的方案或其他方案[15-16]。研究证实，HiDAC-6(Ara-C用药6次)与HiDAC-12(Ara-C用药12次)CR率相近，但HiDAC-6骨髓抑制持续时间较短，结膜炎、肝损害、皮肤损伤、中枢神经系统毒性等相关不良反应明显降低。研究人员还将大剂量Ara-C(HiDAC)与米托蒽醌(MTZ)、依托泊苷(VP16)等药物联用，但CR率仅在45%左右，不良反应明显[16]。HIDAC + 米托蒽醌方案化疗过程中死亡率达到17%[17]，死亡原因主要为重度感染和出血。但联合去甲氧柔红霉素或柔红霉素等蒽环类药物的方案CR率可提升至63%，且蒽环类药物不延长骨髓抑制期[18]，目前被更多临床医生接受。

2.2 FLAG方案 Ara-C不良反应具有明显的剂量依赖性，为降低化疗风险，研究者将氟达拉滨应用到AML的治疗中。氟达拉滨能提高白血病细胞内Ara-C的活性代谢产物-三磷酸阿糖胞苷(Ara-CTP)的水平。FLAG方案治疗初次诱导未缓解的AML患者疗效较好。王书红等[19]对19例初诊未缓解AML应用FLAG方案治疗，19例患者中有13例达完全缓解(CR率68.4%)。高雯慧等[20]研究显示，CR率34.1%，中位生存期5.46个月[20]。FLAG方案的不良反应主要包括发热、骨髓抑制、消化道症状、轻度肝功能异常等。其毒副作用经对症支持治疗，多数患者能耐受并顺利完成化疗。

2.3 标准剂量Ara-C+蒽环或蒽醌类药物 重复原化疗方案或更换为Ara-C联合其他蒽环/蒽醌类药物的3+7方案也是一些医生的选择。常用方案包括MA(米托蒽醌+Ara-C)、MAC(米托蒽醌+Ara-C+环磷酰胺)、IA (伊达比星+Ara-C)、AA (阿柔比星+Ara-C )、DAE(柔红霉素+Ara-C+依托泊苷)、MAE (米托蒽醌+Ara-C+依托泊苷) 等，CR率为30%～50%[21]。Herzig等[18]提出，MAC方案优于FLAG方案和CAG方案(CR率分别为55.4%,34.1%,34.0%)。也有研究者单用柔红霉素或其他蒽环类药物追加治疗，但目前尚无相关缓解率的单独报道。上述方案不良反应主要包括感染、骨髓抑制、心脏毒性等，大多数患者能耐受并完成化疗。但需要注意的是，部分患者对蒽环类药物联合Ara-C方案原发耐药，继续采用蒽环类药物+Ara-C方案可能仍达不到缓解。

2.4 含G-CSF的预激方案 1995年由日本学者提出CAG方案(阿柔比星+Ara-C+G-CSF)。G-CSF能使静止期的细胞进入增殖期，还能增加Ara-C的促凋亡能力，明显提高Ara-C等细胞周期依赖性药物的敏感性，提高对肿瘤细胞的清除能力。上述预激方案的疗效已在国内外多项初诊及复发/难治AML中得以证实，其疗效可媲美蒽环类联合中剂量阿糖胞苷的强化疗，且毒性明显低于后者。初次诱导化疗后患者骨髓增殖能力未完全恢复，以预激方案作为序贯化疗，疗效好，不良反应较小，且与3+7方案无交叉耐药，对改善预后具有一定价值。2013年Zhu等[21]初次报道CAG方案与非CAG方案(包括IA、AA、DAE、MAE、FLAG方案)在初诊诱导失败后挽救性治疗的疗效，CR率分别为63.5%和38.7%，且CAG方案不良反应较低。随后国内几项小样本回顾性研究报道CAG方案CR率为34%～85%[22-23]，疗效与FLAG方案相当，且与小剂量MA方案[(MIT 1.4 mg/(M2·d),d1～9；Ara-C 70 mg/(M2·d),d1～7] 相比不良反应明显较少[24]。目前国内有研究者将地西他滨与CAG方案联合，组成DCAG方案。一项30例初次诱导失败患者应用DCAG方案治疗的单臂回顾性研究报道，CR率可达60%，总反应率83.3%[25]。目前尚无大样本前瞻性研究证实序贯CAG方案的疗效。

秦铁军等[26]还提出HAG方案(高三尖杉酯碱+Ara-C+G-CSF)，用于AML治疗，在初诊AML及复发/难治AML中均取得较好疗效，但目前HAG方案用于初次诱导失败患者化疗的疗效尚无报道。

总之，初诊患者详细的细胞遗传学、分子遗传学评估，初次诱导后7～14 d骨髓像复查，对疗效评估及预后评价具有重要意义。初诊诱导化疗失败患者采用追加中大剂量Ara-C为基础的方案、FLAG方案、标准剂量Ara-C+蒽环或蒽醌类药物、含G-CSF的预激方案再诱导等方案均可取得不同疗效，但方案具体选取优先次序目前尚存在争议。对初次诱导失败的AML治疗，仍需临床医生结合患者年龄、遗传学特点、身体状态等特点进行个体化评估，且仍需进一步大样本多中心临床试验对方案选取优劣进行详细评估。

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