卵巢癌术后地佐辛镇痛对患者免疫功能的影响

陈 高 吴 熙

卵巢癌是女性生殖系统常见恶性肿瘤，发病率、病死率高[1]，临床治疗以手术为主，但手术创伤及术后疼痛易引起机体应激反应，随之机体代谢及内分泌紊乱，免疫功能障碍，最终导致术后残余肿瘤细胞生长扩散、术后感染及并发症发生，严重影响患者预后情况[2-3]。

近年来，术后镇痛在该领域得到广泛关注，合适的术后镇痛方式及药物可以有效缓解疼痛，减少甚至避免机体过度应激反应，保护机体免疫功能，对患者预后具有重要的临床意义[4]。地佐辛属于新型阿片受体混合激动-拮抗剂，激活k受体发挥镇痛效果，镇痛作用强，成瘾性小，安全性高，广泛用于术后镇痛、内脏及癌性疼痛等方面，但其对机体免疫功能的影响研究较少[5]。本研究对卵巢癌术后患者给予地佐辛镇痛，旨在进一步探讨其对患者免疫功能的影响，为临床术后镇痛用药选择提供科学理论依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年7月至2016年7月于我院收治且行卵巢癌根治术的患者103例，采用随机数字表法按1∶1比例随机将所有患者分为观察组(n=52)和对照组(n=51)。观察组患者年龄33～68岁，平均年龄(45.36±5.91)岁；身高152～173 cm，平均身高(159.24±7.13)cm；体重47～73 kg，平均体重(57.67±7.41)kg；麻醉时间76～153 min，平均时长(103.28±9.44)min；手术时间60～137 min，平均时长(74.18±5.97)min；ASA分级：Ⅰ级37例，Ⅱ级15例。对照组患者年龄31～67岁，平均年龄(46.08±6.15)岁；身高150～174 cm，平均身高(160.33±6.78)cm；体重45～70 kg，平均体重(57.13±7.05)kg；麻醉时间83～161 min，平均时长(105.04±9.89)min；手术时间67～143 min，平均时长(72.68±6.25)min；ASA分级：Ⅰ级41例，Ⅱ级10例。2组患者年龄、身高、体重、麻醉时间、手术时间及ASA分级等一般资料组间比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①所有患者行卵巢癌根治术，术后送组织病理学确诊；②所有患者均知情同意。排除标准：①长期服用镇痛、镇静药物者；②术前接受放化疗或免疫抑制剂治疗者，或术后需要输血治疗者；③不能正确理解VAS评分者；④阿片类药物过敏者；⑤高血压、凝血功能异常、精神异常者；⑥合并严重心、肝、肾、肺等重要脏器功能异常等。

1.3 治疗方法

所有患者建立外周静脉通路，对患者心电图、心率、血压、脉搏、血氧饱和度及脑电双屏指数等行常规监测，鲁米那钠0.1 g和盐酸戊乙奎醚1 mg常规肌注。全麻诱导：术前均给予静脉注射丙泊酚1.2 mg/kg、咪达锉仑0.03 mg/kg、罗库溴铵0.6 mg/kg及芬太尼3 μg/kg。气管插管，机械通气。麻醉维持：术中给予罗库溴铵0.6 mg/kg/h及丙泊酚6 mg/kg/h微量泵持续泵入，七氟烷(0.5%～1.5%)持续吸入。切皮前10 min追加芬太尼3 μg/kg，手术开始静脉注射托烷司琼6 mg。手术结束前15 min，给予芬太尼0.05 mg负荷剂量静注，连接自控静脉镇痛泵。术毕给予静脉自控镇痛：对照组给予芬太尼0.01 mg/kg及托烷司琼6 mg与100 ml生理盐水稀释，观察组给予地佐辛0.8 mg/kg及托烷司琼6 mg与100 ml生理盐水稀释。2组持续剂量为2 ml/h，负荷剂量5 ml，锁定时间为30 min。

1.4 观察指标及疗效评定标准

①分别于术毕(T1)、术后4 h(T2)、术后12 h(T3)、术后24 h(T4)及术后48 h(T5)，通过视觉模拟评分法(Visual analogue scale，VAS)评估患者术后疼痛情况，分值越高疼痛越严重[6]：0分为无痛、1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～9分为重度疼痛，10分为剧痛难忍。Ramsay镇静评分评估患者术后镇静情况：1分为清醒、烦躁；2分为安静配合；3分为嗜睡，但能对指令迅速反应；4分为睡眠状态，反应较好；5分为深睡、反应迟钝；6分为沉睡无反应。②免疫功能：分别于麻醉前(T0)、T1、T3、T4、T5时刻抽取患者外周静脉血3 ml，肝素抗凝，24 h内流式细胞仪测定患者血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK 细胞水平。于T0、T1、T3、T4、T5时刻抽取患者空腹外周静脉血3 ml于干燥无抗凝的试管，分离血清，全自动生化分析仪及免疫比浊法测定患者IgA、IgG、IgM含量。③生活质量采用KPS评分进行评定[7]：(1)改善：增加≥10分；(2)稳定：增加<10分；(3)降低：减少≥10分。生活质量改善率=生活质量改善例数/总例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 2组不同时点VAS评分比较

2组不同时点比较，观察组VAS评分低于对照组，差异有统计学意义(F=5.638，P=0.002)(表1)。分别比较每一时点2组的VAS评分，在T2、T3、T4时点观察组VAS评分显著低于对照组(P<0.05)；而T1、T5时点2组比较，无统计学差异(P>0.05)。

表1 2组不同时点VAS评分比较

2.2 2组不同时点Ramsay评分比较

2组不同时点Ramsay评分比较，差异无统计学意义(F=2.287，P=0.194)。分别比较每一时点2组的Ramsay评分，均无统计学差异(P>0.05)(表2)。

表2 2组不同时点Ramsay评分比较

2.3 2组不同时点T淋巴细胞亚群及NK细胞水平变化比较

2组T淋巴亚群及NK细胞水平比较，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK 细胞水平在不同时点存在统计学差异(F=11.348，P=0.000；F=8.291，P=0.000；F=4.056，P=0.039；F=7.032，P=0.008)。分别比较每一时点2组的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK 细胞水平，观察组CD3+水平在术后24 h(P<0.05)、术后48 h(P<0.001)高于对照组，2组比较存在统计学差异；观察组CD4+、CD4+/CD8+及NK 细胞水平均在术后48 h明显高于对照组(P<0.05)。2组不同时点CD8+水平比较，均无统计学差异(P>0.05)(表3)。

表3 2组不同时点T淋巴亚群及NK细胞水平比较

注：与对照组相比，# 为P<0.05；*为P<0.001

2.4 2组不同时点免疫球蛋白含量比较

2组免疫球蛋白含量比较，IgA、IgG、IgM含量在不同时点存在统计学差异(F=5.651，P=0.019；F=8.814，P=0.003；F=3.173，P=0.036)。分别比较每一时点2组的IgA、IgG、IgM含量，2组患者在术毕均明显下降，且观察组IgA、IgG含量在术毕，术后12 h、24 h及48 h均高于对照组，2组比较存在统计学差异(P<0.05)；IgM含量在术后12 h、24 h及48 h均高于对照组(P<0.05)，但IgM含量在术毕2组差异未见统计学意义(P>0.05)(表4)。

2.5 2组生活质量比较

观察组生活质量改善率44.23%，明显高于对照组的21.57%，2组差异有统计学意义(Z=-22.804，P=0.005)(表5)。

表4 2组不同时点免疫球蛋白含量比较

注：#为与对照组相比，P<0.05。

表5 2组生活质量比较(例，%)

注：经Mann-Whitney U检验，Z=-22.804，P=0.005。

3 讨论

目前，卵巢癌的治疗仍以手术为主，但卵巢癌根治术对机体创伤较大，患者术后疼痛明显，同时会引起烦躁、焦虑、呼吸急促及神经内分泌改变等一系列生理、心理不良应激反应，因此，医学界认为术后合理镇痛对患者疾病的恢复及预后具有重要的临床意义[8]。临床中常用的镇痛药物为阿片类药物，临床效果良好，但大量使用对患者免疫功能抑制作用较强，且患者极易出现恶心呕吐、皮肤瘙痒及呼吸抑制等不良反应[9]。

本研究对卵巢癌术后患者给予地佐辛镇痛，旨在进一步探讨其对患者免疫功能的影响，为临床术后镇痛用药选择提供科学理论依据。地佐辛属于阿片受体激动-拮抗剂，用于术后麻醉镇痛具有起效快、作用强、持续时间长、安全性高、耐受性好等特点，近年来在临床中被广泛应用[10]。地佐辛具有k受体激动作用，超前镇痛作用好，其作用机制主要为激动脊髓组织神经元细胞膜上的k受体，脊髓水平镇痛、镇静作用产生，伤害性刺激减少，最终减少术后疼痛[11]。本研究分别于术毕、术后4 h、术后12 h、术后24 h及术后48 h，通过VAS评分评估患者术后疼痛情况，结果显示2组患者术后VAS评分均控制在4分以内，观察组VAS评分在术后4 h、术后12 h、术后24 h显著低于对照组，提示地佐辛能有效发挥超前镇痛效果，进而提高卵巢癌患者术后舒适满意度。但2组Ramsay镇静评分比较未见差异。

患者术后剧烈疼痛激活机体下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统，导致机体过度应激反应的发生，强烈的应激反应作用于机体免疫系统，内源性阿片肽β-内啡肽的合成与释放增加，机体免疫功能受到不同程度的抑制变化，淋巴细胞数目减少，NK细胞活性减弱；恶性循环，免疫功能的抑制导致机体抵抗恶性肿瘤细胞扩散、转移作用减弱，伤口感染率增加，影响患者预后[12]。研究表明，多数麻醉镇痛药物影响患者外周血T淋巴细胞亚群水平，细胞免疫、体液免疫功能受到不同程度抑制[13]。因此，选择合适的术后镇痛药物，对患者术后免疫功能的有效保护尤为关键。机体细胞免疫主要包括特异性及非特异性细胞免疫，即T淋巴细胞和NK细胞，二者属于机体抵抗肿瘤细胞的第一道防线，直接反映细胞免疫状况[14]。机体CD3+细胞属于T淋巴细胞特征标志，具有免疫监视、体液调节免疫功能，其水平高低反映细胞免疫功能的好坏；CD4+细胞促进免疫应答，诱发超敏反应，在机体中有效抵御肿瘤细胞，发挥辅助作用；CD8+细胞抑制抗体合成分泌，抵抗T细胞增殖，其水平高低反映机体免疫抑制的强弱；CD4+/CD8+比值升高提示机体免疫力增强，比值下降则提示机体免疫力下降，患者预后不良、疾病发展[15-16]。NK细胞水平反映机体非特异性免疫能力，在抗肿瘤免疫调节过程中发挥重要作用，其活性与肿瘤转移、预后高度相关[17]。本研究结果提示2组手术、麻醉镇痛过程均对免疫功能产生一定的抑制作用，但观察组采用地佐辛术后镇痛可有效缓解免疫抑制反应的发生，免疫抑制作用较弱，说明地佐辛对T淋巴细胞亚群及NK细胞活性抑制性较轻，可在一定程度上对机体免疫功能发挥保护作用，考虑作用机制与地佐辛对u抗体具有拮抗作用有关。体液免疫在卵巢癌患者中发挥免疫监视及防御作用，IgA抗菌、抗病毒，在局部黏膜免疫中具有重要作用。IgG是血清主要抗体成分，属于初级免疫应答最持久的抗体，在恶性肿瘤患者抗感染过程中具有重要临床意义[18]。IgM是初次免疫应答最早出现的抗体，通过激活补体杀伤病原性微生物，在机体早期防御过程中发挥重要作用。本研究结果显示，麻醉结束后2组免疫功能呈抑制状态，机体免疫功能受损，但观察组免疫球蛋白含量逐渐恢复，地佐辛术后镇痛能有效减轻机体免疫功能抑制状态。本研究对术后镇痛不良事件发生情况进行比较，2组患者麻醉镇痛后均不同程度出现恶心呕吐、皮肤瘙痒、烦躁及嗜睡等不良事件，观察组发生率(15.38%)低于对照组的(37.25%)，提示地佐辛较芬太尼而言安全性更高，可能与地佐辛松弛机体胃肠道平滑肌，减少对呼吸系统中枢抑制作用有关。

综上所述，对卵巢癌术后患者给予地佐辛镇痛，可有效缓解患者术后疼痛，对术后免疫功能抑制较轻，安全性高，可显著改善患者术后生活质量，值得推广。

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