以精神症状初发的甲基丙二酸尿症伴同型半胱氨酸血症1例

王 赏 胡文涛 刘艳茹 田 田 卢 宏

郑州大学第一附属医院神经内科，河南 郑州 450052

1 病例资料

患儿，女，12岁。2个月前家属发现其不与同学一起玩、被动、懒散、少语，有时自言自语，说话不着边际，有幻觉，幻视为主，似曾相识感，偶听到有人议论自己，为非连贯性；有时感头晕、心烦，未在意。4 d前患者出现发热，最高达39.0 ℃，夜间突然出现口吐白沫、双上肢抽搐，颈部僵直，持续约10 min，伴杂念多，无双眼上翻及意识障碍，就诊于我院，以“精神障碍查因：精神分裂症？”收入精神医学科。自发病以来，食欲、睡眠欠佳，大小便正常，体质量无增减。既往史：11 a前因误服干燥剂行全麻手术，眼部灼伤；4 a前曾有遗尿。个人史：较同龄人反应迟钝、记忆力、智力差。完善：CRP 5.089 mg/L；尿RT示：OB+；HB 108.0 g/L；HDL-C 0.89 mmol/L(>0.91 mmol/L)；Hcy 173.62 μmol/L(4～20 μmol/L)；叶酸、VitB12、肝肾功能、电解质、血糖、甲功、性激素、胸片、腹部彩超未见异常。头颅MRI示：左侧额顶叶点片状长T1长T2信号影，FLAIR呈稍高信号，DWI未见弥散受限，考虑：脱髓鞘？ 脑电图：EEG及BEAM均轻度弥散性异常。考虑可能存在脑部器质性病变转入我科，后精神异常加剧，主要表现为：阵发性大笑、胡言乱语、游走、发脾气、随意骂人、吵闹，关系及被害妄想，自觉双下肢以膝关节为主的疼痛；并出现双下肢肌张力高，痉挛性截瘫步态，独立行走不能。检查：神志清楚，精神、注意力欠佳，记忆力及计算力较差，脑神经检查无异常，双上肢肌张力正常，肌力4级；双下肢肌张力高，伸肌为著，肌力远端4级、近端3级，四肢腱反射活跃，双侧病理征自发阳性。完善：血气分析、铜蓝蛋白正常；EBV IgG (+)；CMV IgG (+)；肺炎支原体滴度1：320。腰穿：颅压、常规生化、细胞学、墨汁、抗酸染色、囊虫抗体、结核、病毒、肿瘤标志物、副肿瘤标志物抗体、碱性髓鞘蛋白、特殊细菌涂片、NMDA抗体等均未见异常；CSF电泳示白蛋白稍低，定量103.3 mg/L。复查脑电图无异常。诊疗经过：疑诊为病毒性脑炎，给予抗病毒治疗数天。精神异常症状给予富马酸喹硫平、奥氮平、丙戊酸镁缓释片等治疗，患者精神症状逐渐控制。补充叶酸5 mg，tid；甲钴胺0.5 mg，tid ；1周后复查Hcy，降至136.89 μmol/L。送检血串联质谱分析(MS)及尿气相色谱质谱(GC-MS)分析(敏路思 北京 医学检验所)，结果：尿MMA升高104.5倍、甲基枸橼酸水平增高1.879倍；血Ser增高，CO降低，C3水平正常。见表1。结合血清Hcy，诊断为甲基丙二酸尿症伴同型半胱氨酸血症。调整方案给予甲钴胺针1 mg，qd，im；左卡尼丁1.0 g，qd，iv；甜菜碱1 g，qd；叶酸、VitB6po，乙哌立松25 mg，tid，po。治疗2个月，患者双下肢肌张力较前明显改善，病理征仍阳性，但较前稍减弱，血Hcy明显下降，肝肾功能无异常。

表1 血串联质谱分析结果

2 讨论

MMA因发病机制不同[1]，分型较多；起病年龄各异，临床表现多样，具体类型需要进行基因诊断[2]，多数情况下因条件有限未能进行。其临床诊断方法[3]主要依靠临床表现、血串联质谱、尿气象色谱-串联质谱(GC-MS)检测，合并Hcy血症者，血清和尿液Hcy浓度增高(排除VitB12、叶酸缺乏)。其治疗原则[4]是减少代谢毒物的生成及加快其代谢。急性期可给予纠酸补液，补充左旋肉碱治疗；长期治疗应根据对VitB12的反应性来决定治疗方案，有效者一般不需特殊饮食，无效者给予特殊奶粉严格饮食，但应注意是否存在蛋氨酸的缺乏。MMA患者的预后取决于发病年龄、基因型、对VitB12的反应性，张尧等[5]对57例甲基丙二酸尿症合并Hcy血症患者进行分析，得出迟发型患者预后相对较好，约30%完全康复。WANG等[6]研究提示，对于迟发型患者，早期诊断及干预，患者的预后相对较好。

国内李荔[7]首先在2010年报道了1例精神症状首发的MMA患者。2012年刘晓华[8]报道了1例MMA伴Hcy血症的双相障碍患者，并对国外曾报道过的14例患者汇总分析发现，混合型MMA患者出现精神症状时易被误诊，明确诊断耗时可达数年。随后LIU等[9]、夏德雨等[10]报道，可见临床医生对精神症状首发的MMA患者认识度明显提高。

结合本文病例，患者有智力发育稍落后、遗尿等个人史，有精神症状、癫痫发作史、步态障碍等症状，辅助检查提示贫血、血Hcy增高、头颅MRI脱髓鞘改变、脑电图异常改变，以及血串联质谱、尿气象色谱-质谱分析检测，支持诊断。患儿自幼智力、记忆力较同龄人稍差，提示其可能在胎儿发育期已受到损伤[11]，除有毒代谢物的神经毒性作用，甲钴胺合成减少或缺乏导致Hcy转变为蛋氨酸障碍，再转变为s-腺苷蛋氨酸减少，从而导致向胎儿器官发育期的DNA和组氨酸甲基化提供的甲基基团减少。遗尿症状与自主神经受损相关[12]。患者的高密度脂蛋白降低，可能与MCM及其前体丙酰辅酶A蓄积，导致脂肪酸代谢异常相关。患者的精神症状被忽视，后因患者出现癫痫发作症状(未曾使用抗精神病类药物)才引起重视，提醒临床医师即使在患者具有明显的精神症状时，也应重视和早期识别可能存在神经系统症状，如本病例早期已提示可疑的智能损害，但因患者家属未重视，未进行充分的检查。对于本文患者的治疗，因其合并Hcy血症，试验性治疗后得知为VitB12反应型，因此给予补充甲钴胺、左旋肉碱、甜菜碱、叶酸及Vit B6治疗后症状得以改善，其良好的治疗效果，进一步验证了迟发型患者病程为一个相对良性过程，预后较好。因此提醒临床工作者在今后的工作中再次遇到不明原因突发精神症状的青少年患者，当精神科疾病难以解释时，需考虑到遗传代谢性疾病的存在，早期诊治。

[1] KEYFI F，TALEBI S，VARASTEH A R．Methylmalonic Acidemia Diagnosis by Laboratory Methods[J]．Rep Biochem Mol Biol，2016，5(1)：1-14．

[2] HUEMER M，DIODATO D，SCHWAHN B，et al．Guidelines for diagnosis and management of the cobalamin-related remethylation disorders cblC，cblD，cblE，cblF，cblG，cblJ and MTHFR deficiency[J]．J Inherited metab Dis，2017，40(1)：21-48．

[3] BAUMGARTNER M R，HÖRSTER F，DIONISI-VICI C，et al．Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic acidemia[J]．Orphanet Rare Dis，2014，9(1)：130．

[4] 黄倬，韩连书，叶军，等．甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症患者治疗效果分析[J]．中华儿科杂志，2013，51(3)：194-198．

[5] 张尧，宋金青，刘平，等．甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症57例临床分析[J]．中华儿科杂志，2007，45(7)：513-517．

[6] WANG X，SUN W，YANG Y，et al．A clinical and gene analysis of late-onset combined methylmalonic aciduria and homocystinuria，cblC type，in China[J]．J Neurol Sci，2012，318(1-2)：155-159．

[7] 李荔．甲基丙二酸血(尿)症伴精神障碍l例[J]．中国神经精神疾病杂志，2010，36(12)：718-722．

[8] 刘晓华，傅燚，彭代辉．甲基丙二酸血症伴同型半胱氨酸血症及双相障碍1例并文献复习[J]．中国临床神经科，2012，20(1)：78-84．

[9] LIU Y R，JI Y F，WANG Y L，et al．Clinical analysis of late-onset methylmalonic acidaemia and homocystinuria，cblC type with a neuropsychiatric presentation[J]．J Neurol Neurosurg Psychiatry，2015，86(4)：472-475．

[10] 夏德雨，卢硕，董秦雯，等．以精神症状为首发症状的成人型甲基戊二酸尿症2例临床分析及文献复习[J]．中国实用神经疾病杂志，2015，18(9)：23-24．

[11] 雷如意，刘艳茹，籍炀飞，等．晚发型甲基丙二酸尿症cblC型三例临床特点和基因分析[J]．中华神经科杂志，2014，47(2)：101-106．

[12] STANGER O，FOWLER B，PIERTZIK K，et al．Homocysteine，folate and vitamin B12 in neuropsychiatrie diseases：review and treatment recommendations[J]．Expert Rev Neurother，2009，9(9)：1 393-1 412．

(收稿2017-05-13 修回2017-11-25)