阿托伐他汀联合阿司匹林及氯吡格雷治疗轻中度急性脑梗死

黄玉雕 王东升 伞勇智 刘莹莹 徐 阳 罗德欣

哈尔滨医科大学附属第五医院神经内科，黑龙江 大庆 163316

目前，脑血管疾病是人类的第三大致死病因，其中脑梗死约占脑血管疾病的70%。动脉粥样硬化及狭窄继发血小板活化和血栓形成是导致脑梗死的主要病理机制。大量研究显示，他汀类药物具有神经保护作用，其作用包括调脂、抗氧化、抑制血管平滑肌细胞增殖、抗血小板聚集和血栓形成及稳定动脉粥样硬化斑块等[1-2]。另有研究显示，阿司匹林和氯吡格雷联合组成双联抗血小板治疗具有抑制血小板的聚集和抗血管动脉粥样硬化功能。脑梗死急性期使用他汀类药物具有降低病死率和改善神经缺损作用，同时与应用时间负相关和剂量正相关[3]。本研究分析阿托伐他汀联合阿司匹林及氯吡格雷治疗轻中度急性脑梗死的临床疗效及安全性。

1 资料和方法

1．1研究对象经哈尔滨医科大学附属第五医院伦理委员会批准，收集2015-06—2016-06哈尔滨医科大学附属第五医院轻中度急性脑梗死(NIHSS≤13分)住院患者120例。纳入标准：(1)年龄18～80 岁；(2)符合2014中国急性缺血性脑卒中诊疗指南中关于缺血性脑血管病诊断标准[4]；(3)入院时头颅CT排除脑出血；(4)发病时间>6 h不符合溶栓标准的轻中度急性脑梗死患者；(5)签署知情同意书。排除标准：(1)诊治前1周内口服过他汀类药物、氯吡格雷或阿司匹林者；(2)对羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂不耐受或过敏者；同时对阿托伐他汀、硫酸氢氯吡格雷及阿司匹林有禁忌证者；(3)出血性脑梗死、大面积脑梗死或NIHSS>13分者；(4)对抗凝药物治疗使用有禁忌证者(恶性高血压、半年内有颅脑外伤或手术者、有家族或个人出血史患者等)；(5)严重肾功能不全(血清肌酐值177 μmol/L)、肝硬化、慢性肝病、活动性肝病或肝功能不全(谷草转氨酶、谷丙转氨酶>3 倍正常参考值上限)者；(6)已诊断肌病或肌酸激酶大于正常参考值上限3倍者；(7)严重心律失常、近期重大创伤或大手术史、风湿性心脏病、危重全身感染、恶性肿瘤及自身免疫性疾病者等；(8)妊娠及哺乳的育龄妇女；(9)拒绝签署知情同意书者。

1．2分组及给药采用乱数表法对筛选出的轻中度急性脑梗死患者完全随机分组为阿托伐他汀联合阿司匹林及氯吡格雷治疗组(观察组)、阿托伐他汀联合阿司匹林或氯吡格雷治疗组(对照1组)及阿司匹林或氯吡格雷治疗组(对照2组)各40例，根据入院的前后顺序获得受试者标号并入选。其中观察组40例，男19 例，女21例，年龄35～73(61.5±8.7)岁；对照1组40例，男22 例，女18例，年龄39～75(60.2±9.4)岁；对照2组40例，男23例，女17例，年龄36～71(60.8±10.1)岁。各组一般资料对比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。观察组给予阿托伐他汀(立普妥，辉瑞制药公司)20 mg/d+拜阿司匹林(拜阿司匹灵，拜耳医药有限公司)100 mg/d+氯吡格雷[波立维，赛诺菲(杭州)制药有限公司]75 mg/d，对照1组给予阿托伐他汀20 mg/d+拜阿司匹林100 mg或氯吡格雷75 mg/d，对照2组给予拜阿司匹林100 mg或氯吡格雷75 mg/d，疗程21 d。

1．3观察指标所有患者入院后立即查血常规、肝肾功、凝血、肌酶等，次日空腹抽取肘静脉血3～5 mL，注入含枸橼酸钠抗凝管内，分离血清后检测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及超敏C 反应蛋白(hs-CRP)。治疗前后对比各组治疗前与治疗后的NIHSS 评分、生活自理量表评分(ADL)、改良Rankin量表评分(mRS)、hs-CRP、血脂及不良反应发生情况。其中NIHSS 评分、ADL及mRS采用盲评，评估医师均经过量表标准化培训且不直接参与临床试验。治疗后评估临床恶化方法以NIHSS评分增加≥4为标准[5]。观察不良反应，包括出血、消化道反应、哮喘、过敏、转氨酶升高、肌酸激酶升高、肌痛及肌肉溶解等。

2 结果

2．1治疗结果对比

2．1．1 3组治疗前后血脂及hs-CRP比较：治疗后各组患者的TC、TG、LDL-C及hs-CRP均有所下降，观察组和对照1组TC、TG、LDL-C及hs-CRP与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.05)；对照2组hs-CRP与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后观察组及对照1组TC、TG、LDL-C及hs-CRP与对照2组相比差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 各组治疗前后TC、TG、LDL-C及hs-CRP对比

注：与同组治疗前相比，*P<0.05，与对照2组相比，#P<0.05

2．1．2 3组治疗前后NIHSS、ADL及mRS评分比较：治疗后各组患者的NIHSS、ADL及mRS评分与治疗前相比差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后观察组及对照1组NIHSS及ADL与对照2组相比差异有统计学意义(P<0.05)；观察组mRS与对照2组相比差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组治疗前后NIHSS、ADL及mRS评分对比分)

注：与同组治疗前相比，*P<0.05，与对照2相比，#P<0.05

2．2临床恶化结果及不良反应发生情况3组出现NIHSS评分增加≥4分者分别为5例、7例及14例，其中观察组及对照1组与对照2组相比差异有统计学意义(P<0.05)。3组发生出血性事件5例，其中观察组中牙龈出血2例及皮下组织出血1例，对照1、2组牙龈出血各1例。3组均未发生消化道大出血和颅内出血等严重并发症，以及肝功能异常、凝血功能障碍、哮喘、肌酶异常及肌肉溶解等其他不良反应。

3 讨论

AHA/ASA 2013年急性卒中指南指出：缺血性卒中早期对于已使用阿托伐他汀的患者应继续使用。作为3-羟基-3-甲基戊二酰辅A还原酶抑制剂的阿托伐他汀具有降脂、抗氧化、抗炎、抗血栓、稳定斑块及改善血管内皮功能等作用。目前其在临床上为主要的防治心脑血管疾病的药物，具有很好的脑保护作用，研究显示阿托伐他汀在早期缺血性卒中中的抗氧化、抗炎及抗血栓等作用优于降脂作用[6-8]。其在急性期脑卒中中的神经保护作用与其可上调一氧化氮合酶表达、降低促炎症细胞因子及降低黏附分子表达相关，从而发挥改善血管内皮功能、减少血栓形成和增加组织纤溶酶原激活物表达等多效性作用来保护神经元细胞[9]。临床研究提示应用他汀类药物的临床效果具有剂量依赖性，强化他汀治疗急性脑梗死可有效减少梗死面积及显著改善患者的预后及结局，从而提高生存率[10-12]。

阿司匹林联合氯吡格雷应用于急性脑梗死具有正面的协同作用[13-15]，其中阿司匹林治疗急性脑梗死是临床上唯一有循证医学证据抗血小板聚集药物[16]。研究显示，双联抗血小板与单抗治疗急性脑梗死相比可降低3个月内的再发率，6个月后的临床预后显著提高。

大量临床试验表明，血小板聚集和活化对于急性脑梗死病理生理过程中起重要作用[17-19]。研究资料显示，对于罹患轻型脑梗死患者在3个月内的复发及进展率均大于20%，所以抗血小板聚集及降脂治疗之于急性脑梗死的治疗措施均非常关键[20]。资料显示，在降低脑梗死风险、减缓动脉粥样硬化性血管病的发展及降低脑梗死复发等方面他汀类药物在诸多调脂的治疗的药物中效果显著。本文强调阿托伐他汀联合阿司匹林及氯吡格雷治疗轻中度急性脑梗死的临床疗效及安全性。观察收集使用上述药物后，治疗前与治疗后的NIHSS 评分、生活自理量表评分(ADL)、改良Rankin量表评分(mRS)、hs-CRP、血脂及不良反应发生情况。本研究显示，他汀类药物的降脂作用与对照组相比差异有统计学意义。血清hs-CRP可作为缺血性血管事件发生的独立预测指标，本研究中观察组及对照1组hs-CRP显著下降，同时联合阿司匹林及氯吡格雷具有协同抗氧化应激及抗炎症反应作用。临床疗效方面，各组NIHSS、ADL及mRS评分与治疗前相比显著改善，其中观察组优势明显。另外，联合用药可改善轻中度急性脑梗死患者预后，早期神经功能恶化发生率明显降低。本研究还显示，双抗联合阿托伐他汀不增加严重不良事件发生率，同时未出现肝功能异常、凝血功能障碍、哮喘、肌酶异常及肌肉溶解等其他不良反应。远期疗效及安全性需大样本及长期随访进一步研究。

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(收稿2017-04-04 修回2017-11-01)