子宫内膜搔刮术对不孕女性妊娠结局的影响

刘宁，刘文杰，晁贺，刘明慧，刘英

(首都医科大学附属北京妇产医院生殖医学科，北京 100026)

目前，世界范围内不孕夫妇的比例高达10%～15%，我国不孕夫妇比例约为10%。辅助生殖技术(ART)为这些不孕家庭带来了希望。根据2009年欧洲人类生殖及胚胎学会(ESHRE)公布的数据，仅有32%的新鲜胚胎移植会成功临床妊娠[1]。其中，胚胎种植失败是妊娠失败的关键因素，有数据显示，75%的妊娠失败发生在胚胎种植阶段[2]。胚胎种植是胚胎和子宫内膜相互作用的过程，包括胚胎向内膜定位、粘附、侵袭。移植胚胎的质量或子宫内膜容受性的改变都可能对种植过程产生影响。有学者发现即使向正常宫腔内移植经遗传学筛查正常的胚胎，种植率仅67%～75%[3]。胚胎的发育只有和子宫内膜容受性达到同步时，才能实现成功种植。随着促排卵技术和胚胎体外培养技术的不断提高，获得优质胚胎并不难，因此关键问题是如何提高子宫内膜容受性。

常用的改善子宫内膜容受性的方法为激素调节[4]。此外，1972年已有动物实验证实，对子宫内膜进行搔刮可使内膜蜕膜化，增加内膜容受性[5]。之后诸多研究证实子宫内膜搔刮可以改善ART的种植率、临床妊娠率及出生率等，但在不同人群中研究结论尚存在争议[6-13]。目前，子宫内膜搔刮能否改善助孕治疗的妊娠结局，是否影响不同原因不孕患者的妊娠结局尚无定论。本研究对首次行IVF/ICSI-ET助孕治疗的不孕女性行子宫内膜搔刮，观察其对妊娠结局的影响。

材料与方法

一、研究对象

选择2012年1月至2014年12月于我院生殖中心首次行新鲜胚胎IVF/ICSI-ET，于取卵日行常规黄体支持的患者，共142例。纳入标准：行IVF/ICSI的不孕妇女；≤40岁；经影像诊断子宫腔形态正常；基础FSH<12 U/L；无全身系统疾病。排除标准：子宫内膜病变，输卵管积水，子宫内膜异位症；近3个月内服用激素及抗炎药；月经周期不规律。本前瞻性研究经首都医科大学附属北京妇产医院伦理委员会批准，患者知情同意并签署知情同意书。

二、研究方法

1. 实验分组及处理：根据随机数字表法，将患者随机分为干预组(70例)和对照组(72例)。干预组于胚胎移植前1个月经周期的增殖期或分泌期行子宫内膜搔刮术，术前排空膀胱，用5号刮匙轻轻搔刮宫腔1～2周，操作应全面且轻柔，术后常规予消炎治疗。搔刮术由同一位手术经验丰富的医生进行操作。对照组患者未行子宫内膜搔刮。所有患者按常规选用黄体中期长方案、短方案或拮抗剂方案，达到降调标准后注射促性腺激素(Gn)，Gn为注射用重组人促卵泡激素(HMG，辉凌公司，德国)。于注射Gn 4～5 d后开始经阴道超声监测卵泡生长情况，根据卵泡发育情况调整促排卵药物用量。当1个卵泡直径达18 mm或3个达16 mm时，于当晚注射重组人绒毛膜促性腺激素(HCG，艾泽，默克雪兰诺，瑞士)250 μg，36 h后在阴道超声引导下穿刺取卵，体外培养胚胎2～3 d，选择2～3枚优质胚胎移植入宫腔。

2. 观察指标：比较两组患者的一般情况、种植率、生化妊娠率、临床妊娠率、流产率、多胎率及活产率等。

三、统计学分析

结 果

一、两组患者一般情况比较

两组患者的年龄、体重指数(BMI)、月经周期、不孕年限、授精方式、不孕原因，基础FSH(bFSH)、bLH、bE2、Gn总量、不同降调节方案所占比例、移植胚胎数等比较均无显著性差异(P均>0.05)(表1)。

二、两组患者妊娠结局比较

两组患者的种植率、生化妊娠率、临床妊娠率、流产率、多胎率、活产率比较均无显著性差异(P均>0.05)(表2)。

讨 论

ART是目前治疗不孕的有效手段，但其成功率仍然徘徊在30%～40%左右[1]，如何提高ART的临床妊娠率仍然是生殖专家关注的重要问题。

2003年Barash等[6]通过临床试验发现，在移植前1个月经周期的8、12、21、26 d对反复种植失败(RIF)的女性行搔刮术可以使种植率、临床妊娠及出生率提高2倍。受到该结果的鼓舞，很多学者对此干预措施是否可以改善子宫内膜容受性继而提高种植率进行了临床试验。Karimzadeh等[2]证实了在移植前一周期的黄体期行子宫内膜搔刮1次可以提高RIF女性的妊娠率。随后，Narvekar等[14]也证实了在移植前一周期的卵泡期和黄体期分别各行1次子宫内膜搔刮可以改善RIF患者的妊娠结局。Gibreel等[8]在移植前一周期的黄体期对有IVF失败史的女性行2次搔刮，结果证实搔刮组和非搔刮组的出生率并无差异。将患者进行亚组分析，发现搔刮不会改善有过1次IVF失败史女性的妊娠结局，但可以提高有≥2次IVF失败史的女性的出生率。Matsumoto等[15]发现多次种植失败的患者在行冻融胚胎移植前一周期的黄体期进行内膜搔刮亦可以明显改善妊娠结局。上述临床试验的共同特点是研究对象均为RIF患者。Mahran等[9]通过实验发现，搔刮不仅可以提高首次进行IVF患者的种植率和出生率，同时还可以降低此类患者的流产率。之后，有研究发现搔刮术也可改善不明原因患者的妊娠结局。但是，子宫内膜搔刮术改善妊娠结局的具体机制并不清楚。目前，认为可能的原因有3点：(1)搔刮可以使子宫内膜蜕膜化，提高子宫内膜容受性。早在1907年，Loeb[16]就发现对豚鼠子宫内膜进行搔刮可以激发内膜细胞的快速生长并使之蜕膜化，为即将来临的妊娠做好准备。Humphrey[17]也发现向小鼠宫腔内注射油剂(使内膜形成创伤)可以使内膜蜕膜化，继而改善子宫内膜容受性。(2)搔刮形成的创伤可以使巨噬细胞、树突细胞聚集到伤口部位，且伤口在愈合过程中释放大量的细胞因子，这些细胞因子可以增加子宫内膜的容受性[18]。一项对小鼠的研究也证实了细胞因子，如白血病抑制因子、白介素-11是与种植过程密切相关的主要因子[19]。白介素-11是参与内膜蜕膜化的主要因子。(3)搔刮会使内膜发育与胚胎种植同步化，继而增加妊娠率。Mirkin等[20]曾提出IVF/ICSI过程中的控制性促排卵(COH)会导致子宫内膜的结构和功能不同于自然妊娠过程。尤其会使内膜过早成熟，胞饮突过早分泌，同时会下调甾体激素受体，继而使内膜的发育提前，不利于种植过程。而搔刮可以使内膜发育与胚胎种植过程同步化。

表1 两组患者一般资料比较[(-±s)，n(%)]

表2 两组患者妊娠结局比较(%)

但也有学者提出不同的观点，Karimzade等[21]认为对首次行IVF/ICSI的患者在取卵日行子宫内膜搔刮术并不会改善妊娠结局，反而会使种植率、临床妊娠率和继续妊娠率下降将近3倍。徐千花等[22]通过临床试验发现宫腔镜诊治能够提高RIF患者的临床妊娠率，但对于宫腔形态正常的患者，宫腔镜检查的同时行宫腔搔刮术与单纯宫腔镜检查相比并未改善妊娠结局。Yeung等[7]证实了在移植前一周期的黄体期进行1次搔刮不会提高非选择性不孕女性种植率、临床妊娠率和继续妊娠率。本研究在移植前一周期的卵泡期或黄体期对首次行IVF/ICSI的不孕女性行1次搔刮，发现在患者一般资料没有显著性差异的情况下，干预组和对照组的种植率、临床妊娠率、流产率、多胎率及活产率并无显著性差异(P>0.05)，与上述部分临床试验的结论相符，但也和部分观点不一致。对于这种争议，究其原因，可能与临床试验所纳入的患者人群有很大的异质性有关，且搔刮的时间、程度、次数、操作者的手法都会影响到试验结果。而本研究所纳入的样本例数偏少，且没有纳入RIF人群，存在一定的局限性。期待后续进一步大样本多中心的前瞻性研究加以探讨。

综上所述，子宫内膜搔刮作为一种创伤性的干预手段，在胚胎移植前一周期的卵泡期或黄体期对首次行IVF/ICSI助孕的不孕女性行1次内膜搔刮，并不能改善不孕女性的妊娠结局。但其对妊娠结局的明确影响，或这种干预措施更适合哪类人群，还需要更大规模的随机对照试验或者更高质量的Meta分析来判断。

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