迟发型甲基丙二酸血症22例

王赏 刘艳茹 胡文涛 刘宇 彭涛 卢宏

郑州大学第一附属医院神经内科（郑州450052）

甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia，MMA）是先天性有机酸代谢异常性疾病，目前定义发病年龄＞l岁为迟发型［1-3］。既往报道早发型多见，近年来临床表现异质的迟发型患者明显增多，但缺乏大样本量的分析。现总结我院的22例迟发型患者资料，并结合最常见的钴胺素C（cobalamin C，cblC）型［4］分析其临床及影像特点以指导诊治。

1 资料与方法

1.1一般资料回顾性分析2012年4月至2017年4月于我院就诊的MMA患者，共检出22例患者符合入组条件。1.2入组标准（1）发病年龄＞1岁；（2）符合MMA的诊断标准［5］。

1.3方法收集患者临床表现、实验室检查结果、头颅MRI结果和神经电生理检查结果。

2 结果

共检出22例患者，男12例，女10例，男女比例1.2。确诊年龄1岁2个月～35岁，中位起病年龄7岁。6例从发病至确诊耗时约7.16年，最长达18年。

2.1临床表现8例患者发病年龄较小，从1岁2个月～4岁，3例为单纯MMA，多表现为发热、呕吐、酸中毒、脱水；5例伴高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）血症；此 8例预后相对差，1例患者死亡。14例4岁后发病，多以肢体无力、步态及精神障碍等神经系统表现起病，13例病程中有双下肢无力、步态障碍、肌张力增高；1例以左下肢疼痛、肿胀首发，后有步态障碍；6例有遗尿症状；6例有精神紊乱；11例存在认知障碍（余3例智能未受损者症状轻）。1例患者突发构音不清、失语，2 d后言语功能逐渐恢复。1例7岁患儿因腮腺炎诱发出现呕吐意识障碍，伴舌、双上肢震颤，无Hcy升高。另1例9岁患儿因心肌炎诱发出现双上肢震颤。

2.2实验室检查高Hcy血症17例，其中4例发病年龄＜4岁，13例＞4岁。1例2岁10月起病未测血Hcy；4例无Hcy升高，其中3例分别于1岁2个月、1岁2个月、1岁10个月起病，1例7岁起病。贫血9例，均为大细胞性贫血。22例患者均无叶酸、vitB12缺乏。

2.3头颅MRI18例行头颅MRI检测，17例发现异常，＜4岁者4例，13例＞4岁。双基底节区对称性异常者5例（其中1例＜4岁），胼胝体变薄1例，1例见双侧脑室后角旁髓鞘化未形成，侧脑室旁、脑叶异常信号6例，7例脑萎缩，单纯脑室增宽者3例，3例脊髓异常信号。1例示双侧小脑半球异常。2.4神经电生理检查脑电图：6/22例异常。肌电图：8例行肌电图检查，5例提示下肢感觉或运动传导速度减慢或波幅减低，4例伴双下肢锥体束传导延迟或未引出，2例双下肢深感觉传导路传导延迟或未引出。

3 讨论

MMA因发病机制不同，临床表现多样，尤以伴高Hcy血症的cblC型多见［6］。本研究 22例患者，17例有血Hcy升高，验证了迟发型亦为MMA伴Hcy血症常见。HUEMER 等［2］分析58例迟发型cblC患者，溶血尿毒综合征和肺动脉高压是儿童的主要症状，对于青少年，精神紊乱、认知损害、共济失调、脊髓病变是常见症状，血栓形成和肾小球病变几乎仅见于成年人。近来HUEMER 等［7］总结 cbl不同分型的临床表现得出，＞1岁MMA伴Hcy血症具相似症状，但常见的仍为cblC型。本文患者的临床表现较上具多样性，具体如下。

3.1中枢神经系统

3.1.1神经精神症状本文6例患者（均＞4岁）有精神紊乱，或首发或病程中出现。LIU等［8］报道5例基因确诊的cblC型，均以神经精神症状为首发，提示cblC患者异常增高的血MMA/tHcy对CNS的影响突出。认知障碍，构音不清、失语，抽搐、遗尿、感觉异常等亦提示迟发型MMA的中枢神经系统表现多样。

3.1.2锥体束损害14例患者有锥体束损害［9］，主要表现为步态障碍、步基宽、肌张力高、病理征阳性，可能是由于锥体束走行较长，远端对能量代谢异常敏感。

3.1.3锥体外系反应［10］前述两例患儿分别在腮腺炎（单纯MMA）及心肌炎（伴Hcy血症）诱发后的表现，引发考虑迟发型MMA锥体外系症状可能易在诱因下急性发作，仍需进一步分析总结。

3.1.4脊髓病变［11］本文3例（13.64%）（发病年龄均＞4岁且均伴Hcy血症）患者出现颈胸髓MR长T2、压脂高信号，可见脊髓病变发生率增高，其出现亦支持cblC型可能。

3.2周围神经系统7例患者发现腱反射减低，1例出现足下垂（均伴Hcy血症），脊髓MRI均未见异常信号，5例进行了肌电图检查，证实均存在广泛性周围神经传导速度减慢，波幅降低，提示异常增高的血MMA/tHcy对周围神经的损害［12］。

3.3合并血栓性事件［2］多见于肺部大血管、深静脉等，本文1例12岁患者以下肢深静脉血栓形成首发，后出现咳嗽、纳差、腹痛症状发现心脏器质性病变、间质性肺炎、肾损害，继续深究才证实了MMA的存在。由HUEMER等［7］可知青少年MMA伴Hcy血症首发血栓性事件，仍支持cblC的可能。

上述症状与 HUEMER等［2，7］总结一致，提示中枢、周围神经病变及血栓性事件对于诊断迟发cblC型有较高价值。除外累及神经系统，迟发型MMA还可致内脏器官、骨骼病变。

3.4内脏受累表现心脏受累：6例患儿出现心脏结构性病变，其中2例 ＜4岁伴重度PAH（1例血tHcy升高，1例未测），＞4岁者4例（3例tHcy升高、1例正常）。PRADA等［13］对10例cblC型患者行心脏彩超发现3例＞1岁患儿存在结构性病变。肺肝肾脏病变［14-15］：5例患儿有咳嗽、气促、酸中毒、高血氨、肺炎等症状，1例12岁患儿合并心功不全、呼吸衰竭。肝损伤8例，4岁前后异常者参半，＜4岁者2例为单纯MMA，余6例均伴Hcy血症。肾损伤4例，2例＜4岁（1例单纯型，1例Hcy未测），2例伴Hcy血症。

3.5骨折事件既往少见，1例伴Hcy血症发病3个月后出现腓骨骨折，骨密度检查和X线片均提示骨质疏松，考虑钴胺素缺乏，成骨细胞活性减低所致［16］，是否存在甲基丙二酸等有机酸的蓄积对骨骼系统的影响，有待考究。

上述内脏病变（对Vitb12治疗有反应者预后相对好）在＞1岁患儿均可出现，与 HUEMER 等［2，7］总结的 PAH、溶血尿毒综合征是学龄前儿童的常见症状不一致；由于既往对迟发cblC型内脏病变报道较少，加之骨折的出现，这些症状对疾病的分型带来困难。

3.6头颅MRI主要表现为脑发育延迟和脑组织受损［17］。即脑沟、裂、池增宽，脑室扩张；胼胝体发育幼稚；脑白质容积减少及髓鞘化延迟。但迟发MMA头颅影像表现缺乏大样本量的总结分析。RADMANESH等［18］报道 ＞1岁患儿组出现脑外间隙增宽合并脑室增大者占43.48%（10/23），本文中40.91%（9/22）可见脑外间隙增宽，2例合并脑室扩张。胼胝体变薄、双侧脑室后角旁白质高信号均考虑和髓鞘化延迟有关。苍白球异常信号考虑为脑组织受损表现。毕志超［19］对9例迟发型患者MR分析发现脑白质受累发生率较高，未发现基底节病变。本文5例可见苍白球对称性信号（其中1例7岁患儿存在大脑脚异常信号），提示双侧苍白球对称性病变的MRI表现可见于迟发型患者。此外，本文患者脑叶、小脑、脊髓异常信号均可见到。小脑半球病变少见［9］，可能和小脑颗粒细胞易受累有关。

综上，迟发型MMA发病年龄各异，1～4岁起病者易累及心肺肝肾等脏器，症状显著较＞4岁者重，伴或不伴高Hcy血症均可见，伴Hcy血症且对Vitb12治疗有反应者提示可能为cblC型；＞4岁起病者，精神紊乱、认知损害、共济失调、脊髓病变、血栓性事件支持cblC型的诊断，若出现内脏病变、骨折等少见情况需综合考虑。头颅MR表现提示迟发型MMA除可出现脑发育延迟，还可导致双基底节对称性损害，也可累及小脑、脊髓。