FK506 结合蛋白52的结构、生物学功能及其与女性生殖系统疾病关系的研究进展

刘俐伶，植枝福，杨文梅，庞丽红

(1广西医科大学第一附属医院，南宁530021；2广西壮族自治区人民医院)

FKBP52即FK506 结合蛋白52，属于常用免疫抑制剂FK506家族[1]。FKBP52由459个氨基酸残基构成，相对分子量约为52 kD，从而得名52结合蛋白[2]。针对FKBP52的功能研究主要聚焦于其对甾体激素受体信号通路的一系列作用及其在此相关疾病方面的生物学作用[3～5]。也有一些文献报道显示FKBP52参与神经元微管的调控并在神经系统中发挥生物学功能[6，7]。由于FKBP52对于甾体激素受体信号通路的调节作用，其与妊娠相关性疾病、子宫内膜异位症、乳腺癌的发生发展有关。现就FKBP52的结构、生物学功能及其与上述女性生殖系统疾病的关系研究进展综述如下。

1 FKBP52的结构

人的FKBP52基因位于染色体12p13.33，共包含11个外显子，全长10 482 bp，主要表达于细胞核内。晶体结构分析将FKBP52的空间结构划分为3个功能区，包括FK1区、FK2区及TPR区[1]。FK1区位于N末端，由138个氨基酸构成。该区域具有肽基脯氨酰基顺反异构酶活性(PPIase)，因此其在功能上具有PPIase相似的改变蛋白质或多肽底物中脯氨酸残基N端残基的构象[8]。该区中富含脯氨的loop回环结构一定程度上控制着FKBP 的生物学功能，影响FK1区对甾体激素受体复合物的调节[9]。FK2区被称为类PPIase区，并具有与类PPIase区结构相似的空间构象，然而其并不具有FK1区相似的顺反异构酶活性及其相应的生物学功能。FK1区与FK2区之间由一条7～9个氨基酸构成的弹性短肽。该短肽可通过磷酸化改变FK1区结构，影响FKBP52功能[9]。目前，尚未有研究发现FK2区的任何生物学功能，相应的关于该区的研究也相对较少。TPR区位于FKBP52的C末端，包含了由206个氨基酸构成的1个钙假定蛋白调节位点及3个34肽重复序列。TPR区的特征性结构功能主要通过与热休克蛋白90充分结合，参与FK1区对性激素功能的调节作用[10]。

2 FKBP52的生物学功能

2.1 FKBP52发挥生物学功能的途径 Pratt等[10]发现FKBP52可以在热休克蛋白90的参与下，与甾体类激素形成稳定的具有生物学功能的复合物。FKBP52在此结构中充当共伴侣蛋白，保证了受体复合物的稳定性。后又有研究证明，FKBP52可以与多种蛋白形成类似的分子生物结构[11～15]。

甾体激素是生物体内的重要调控激素，包含了一系列参与细胞调控的激素超家族。这些超家族成员在生物体的生长、发育、生殖等方面有着重要的调节作用。甾体激素包括肾上腺皮质激素(如糖皮质激素、盐皮质激素)、性激素(如雌激素、雄激素、孕激素)、昆虫激素等。这些超家族激素与细胞内质膜上甾体激素受体结合，通过第二信使的信号传导途径在胞内传递调控信号。甾体激素结合特定甾体激素受体蛋白作为胞内信号传导与转录因子的作用，从而调控目的基因的表达。这些甾体激素受体超家族包括糖皮质激素受体、盐皮质激素受体、雌激素受体、雄激素受体、孕激素受体[16]。

2.2 FKBP52发挥的调节功能 FKBP52对在甾体激素受体复合物的生物性调节功能主要包括两个方面：配体与受体蛋白的连接、受体配体复合物的胞核内运输。胞内热休克蛋白90可在p23蛋白的作用下形成具有稳定结构的环形二聚体，将甾体激素受体包裹在二聚体环中，随后胞内的FKBP52开始与该二聚体环复合物结合。FKBP52的TPR区与热休克蛋白90的二聚体环结构相结合，而FK1区则与包裹在环内的甾体受体结合，从而形成甾体激素受体复合物，即FKBP52- 热休克蛋白90-受体复合物结构。这样的复合物结构可与相应的激素结合。有研究表明，单个的FKBP52分子只能稳定的结合单个的甾体受体[17]。

FK1区可增强配体受体结合的亲和力，而热休克蛋白90进一步维持该复合物不被降解[18]。形成高亲和力并且持续稳定的FKBP52- 热休克蛋白90-受体复合物结构仅仅是FKBP52对甾体激素调控的开始。当完成了配体受体特异性结合后，FKBP52的FK1区与信号传导途径中微管(上的动力蛋白相结合，动力蛋白能够沿着微管滑行，将已经结合了配体的受体运送至胞核内，完成信号传递[1]。

目前，也有报道称研究发现了FKBP52对Tau蛋白的调节作用。FKBP52对突变的Tau蛋白有清除作用，并对发生病变的神经元轴突有修复功能。此外也发现了脑皮质层中FKBP52的表达水平与一些神经系统病变有相关性[19，20]。

3 FKBP52与女性生殖系统疾病的关系

3.1 FKBP52与妊娠相关性疾病 FKBP52对性激素受体的调控机制使其在女性生殖过程产生了重要的作用[21]。孕激素是女性生殖系统的关键激素调节剂。它在着床等过程中起着重要的作用。孕激素同样需要在FKBP52与热休克蛋白90的参与下，形成FKBP52-热休克蛋白90-受体复合物结构，使孕激素进入细胞内，继而完成转录翻译过程，完成孕激素的活化。首先孕激素在胚泡的着床过程中发挥着重要的作用，而FKBP52的缺失或降低直接影响孕激素受体对孕激素的结合转运功能，从而抑制胚泡着床，阻碍正常的生殖过程[18]。国外有动物实验证实敲除FKBP52基因的小鼠排卵功能正常，但胚泡却不能着床[22]。国内报道先兆流产孕妇血清FKBP52水平远低于健康孕妇，对先兆流产孕妇进行安胎干预后孕妇血清FKBP52显著升高。关于孕激素与FKBP52交互调节作用的具体机制还有待于进一步的实验探究[23]。另有报道称，FKBP52还与反复自然流产有关。研究者们发现，与正常孕妇相比，反复自然流产患者绒毛组织中FKBP52的表达显著降低[24]。

在孕育过程中，FKBP52的调控作用贯穿始终。有报道称，FKBP52与胎儿宫内生长受限及先兆子痫有关[25]。研究人员在比较患者与对照组FKBP52表达水平时发现，先兆子痫患者组胎盘检测FKBP52水平显著低于对照组；而胎儿宫内生长受限患者组胎盘检测FKBP52水平显著高于对照组[25]。FKBP52表达失衡不仅阻碍胚泡着床，对胚胎的发育也会造成极大伤害，甚至导致流产。

3.2 FKBP52与子宫内膜异位症 子宫内膜异位症是一种常见的妇科疾病，约有10% 的育龄女性受其困扰[26，27]。子宫内膜异位症主要的病理特征为类似于子宫内膜的组织生长在子宫外，常伴有炎症、疼痛、经期紊乱及生育能力下降。常见的移植部位有卵巢、输卵管、肠管等其他盆腔脏器。子宫内膜异位症的发病机制至今仍未探明[28]。研究表明，黏附、侵袭、血管生成是子宫内膜异位症的病理过程[26]。有报道称，雌激素活性引起的孕酮水平变化参与了子宫内膜异位过程。Hirota等[26]发现FKBP52表达缺失促进了异位移植过程中炎症反应、细胞增殖及移植部位的血管生成，而且子宫内膜异位症患者血清FKBP52水平显著低于健康人群。表明FKBP52水平降低促进子宫内膜异位症的形成。

3.3 FKBP52与乳腺癌 FKBP52表达水平变化与一些肿瘤的生长具有相关关系[9,29，30]。雌激素阴性乳腺癌中FKBP52表达有明显的上调，并且FKBP52基因出现甲基化，而在雌激素阴性乳腺癌中并无类似现象。FKBP52与乳腺癌的相关性并不仅与雌激素有关，有着更为复杂的机理需要进一步研究[9]。此外，最近的研究表明，三阴性乳腺癌与AR信号依赖程度增加[31]。鉴于FKBP52在AR信号中的已知作用，FKBP52可能是潜在的三阴性乳腺癌诊治靶点。

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