阿尔茨海默病的发病机制研究进展

田杰，孙荣欣，王萍，谭国鹤，刘斯佳

(1广西医科大学基础医学院，南宁 530021；2广西生物医药协同创新中心；3广西再生医学重点实验室；4河南轻工职业学院)

1906年，德国医生阿尔茨海默首次在一个因脑功能渐进性衰退而死亡的患者大脑中发现了异常，患者大脑组织中布满了缠结在一起的斑块；之后该病症被冠以阿尔茨海默氏的名字，以此得名阿尔茨海默病(AD)。AD是老年期痴呆中最常见的类型，据《2015年世界阿尔茨海默病报告》统计，全球患痴呆病人数超过4 600万，我国也有600万左右的AD患者。作为一种神经退行性疾病，AD起病隐匿，病程呈慢性进行性加重，并随着年龄的增长发病率会逐渐增高，主要危害65岁以上的老年人群。AD有两个典型病理特征，即β淀粉样蛋白(Aβ蛋白)沉积形成的神经炎性斑块和Tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结(NFTs)，最终表现为皮质的持续皱缩以及海马等脑区神经元的大量丢失[1]，从而造成渐进性的认知障碍、记忆力损害、人格改变、语言障碍等神经精神症状，严重危害患者身体健康和生活状况。AD病因多样，发病机制复杂，几十年来科学家们针对AD开展了深入持续的研究，发现Aβ蛋白异常沉积、Tau蛋白过度磷酸化、突触功能障碍、神经递质的异常和线粒体自噬功能障碍等因素在其发病过程中可能起着重要作用，最近胶质细胞活化、肠道微生物失调等因素也引起了人们的关注。现就AD的发病机制研究进展情况作一综述。

1 Aβ蛋白异常沉积和Tau蛋白过度磷酸化

1.1 Aβ蛋白异常沉积 Aβ蛋白学说是AD研究中的核心观点之一。Aβ蛋白是神经炎性斑块的核心成分，构成了AD的一个特征性病理变化，斑块周围还包绕着各种胶质细胞，例如星形胶质细胞、小胶质细胞等。Aβ蛋白是神经系统细胞淀粉样前体蛋白(APP)代谢的产物，是由APP在β-淀粉样前体蛋白裂解酶1(BACE-1)、β-分泌酶或γ-分泌酶等的连续酶促反应作用下最终生成的。在正常情况下，Aβ蛋白的产生和降解会保持一定的平衡。但在某些致病因素作用下，如APP、PSEN等基因多位点突变[2]，老化、膳食因素[3]或颅脑损伤等，可导致Aβ蛋白的过量产生与沉积。人们发现，Aβ蛋白的分子构型、状态与其神经毒性关系密切，Aβ可自发聚集成多种形态，例如2～6个肽聚集形成的中间体，这属于可溶性低聚物；也可形成原纤维，之后自行排列成β折叠片，成为不溶性的淀粉样斑块；这两种形态结构都具有神经毒性。研究[4]还进一步表明，可溶性的Aβ低聚物比纤维状不溶性淀粉样斑块更具有毒性，可通过多种途径导致神经元死亡。

1.2 Tau蛋白过度磷酸化 作为AD的另一个特征性病理变化，NFTs是由微管结合蛋白Tau蛋白过度磷酸化而形成的细胞内双螺旋丝所构成的。在AD发病早期阶段，NFTs累积在内嗅皮质(EC)的神经元中，特别是在EC的Ⅱ、Ⅲ层，之后其通过突触前扩散到大脑边缘叶和相关皮质。结构成像研究证实，EC是AD早期功能障碍的主要部位。NFTs的数量与AD的严重程度有直接的正相关性。氧化应激增强、内质网蛋白折叠功能受损及蛋白酶体和自噬介导的蛋白清除力下降都能加速Tau蛋白在AD中的沉积。正常情况下轴突中丰富的可溶性蛋白可促进微管的组装、稳定，而过度磷酸化的Tau蛋白与微管的亲和力下降，会导致微管更加不稳定；在感染、代谢性疾病和慢性炎症刺激条件下，微管结合蛋白能被糖原合酶激酶3(GSK-3β)、细胞周期蛋白依赖性激酶及其激活亚基p25或促分裂原活化蛋白激酶磷酸化，激酶的活性过度增强，磷酸酯酶的活性降低，或两者共同作用，会使Tau蛋白过度磷酸化，从而引起细胞内微管解聚。实际上异常Tau蛋白中间分子聚集体是有毒性的，可损害认知功能。Zhou等[5]发现，致病性Tau蛋白可通过其N末端结构域来结合突触囊泡，干扰突触囊泡的迁移和释放，降低神经递质的传递效率，损害神经元突触传递。

2 突触功能障碍和神经递质的异常

2.1 突触和神经营养因子的缺失 随着AD的进展，患者会出现记忆丧失、认知功能衰退等症状的加重，这还可能与脑内神经突触的异常或神经营养因子的减少相关。一方面，Aβ异常沉积会导致突触前后膜上NMDA、AMPA受体的内吞，也会阻断突触后膜上谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、脑源性神经营养因子受体的激活，这将会导致突触活力的下降。文献[6]报道，具有轻度认知功能障碍的AD患者海马区会出现部分神经元和突触的缺失，而剩余的突触则会代偿性增大。在轻度AD患者中，突触囊泡蛋白的表达量会减少25%[7]。不过Cirrito等[8]认为，神经元突触活动的同时也能快速的增加Aβ分泌，这与突触囊泡的胞吐作用相关。所以，突触活动可能对AD的进展发挥调控作用。另一方面，Aβ42的聚集也会引起基底前脑脑源性神经营养因子(BDNF)表达量下降，这些区域胆碱能神经元上的神经营养因子受体表达也下调。与此相对比，Ernfors等[9]在啮齿动物和非人灵长类动物模型中的实验证实，BDNF治疗能促进神经元的存活和增强记忆，BDNF基因治疗在阿尔茨海默氏病1期临床试验中也显示出了对认知功能和脑代谢的改善。事实上，BDNF有助于认知功能的提高、神经元的存活、突触功能和记忆力的增强[10]。由于突触和神经营养因子的缺失在AD发病过程中机制复杂，更详细的机制还有待进一步深入探索。

2.2 胆碱能神经递质通路异常 胆碱能系统参与学习和记忆过程，其异常也被认为是参与AD发生发展的重要因素之一。ACh的缺失会影响皮质和海马对信息的处理，进而影响认知和行为。研究[11,12]发现，胆碱能神经元的丢失可能是AD相关精神病症状的主要原因。突触前α7烟碱乙酰胆碱受体对于认知能力至关重要，而在AD早期表达水平升高，后期表达却减少。研究[13]发现，胶质细胞上烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)会影响AD神经元的存活、突触可塑性和记忆行为。人们还发现，在AD发病过程中Meynert基底核胆碱能神经元会出现严重缺失。定量放射自显影测定结果也表明，在AD动物的海马中胆碱能递质摄取减少，毒蕈碱和烟碱胆碱受体的表达出现下调。Lahiri等认为，乙酰胆碱酯酶也参与AD的进展；De Ferrari等[14]发现，乙酰胆碱酯酶能与生长的Aβ纤维结合，两者相互作用可促进淀粉样蛋白原纤维的形成。同时还有研究[15]发现，星形胶质细胞和小胶质细胞上的nAChRs也有助于脑组织内Aβ的代谢，通过吞噬和降解Aβ,降低Aβ相关的氧化应激效应，从而降低其神经毒性危害。这些研究说明，胆碱能神经递质通路在AD发病过程中也起着一定的作用。

3 线粒体自噬功能障碍

在神经元内，Aβ的聚集会抑制线粒体代谢链上的关键酶，如细胞色素c氧化酶等，进而导致电子传输、ATP生成和线粒体膜电位等方面的障碍或受损。在AD患者及转基因动物模型的受损脑结构中，从线粒体里中可分离出Aβ。Mastroeni等[16]的实验进一步表明，这些Aβ蛋白会直接导致线粒体功能的障碍，对细胞核编码的OXPHOS等基因产生明显影响。Doody等发现，线粒体兴奋剂盐酸二甲双胍可改善轻度到中度AD患者的认知功能。Lin等[17]认为，神经元内自噬/溶酶体途径受损会导致受损线粒体清除发生障碍，异常线粒体累积增多，进一步使能量产生减少，氧化应激增加，从而增加β-分泌酶、γ-分泌酶/早老素1的分泌，会进一步导致Aβ蛋白和Tau蛋白更多聚集；聚集的Aβ蛋白和Tau蛋白反过来又会进一步造成线粒体自噬障碍，这样就进入了恶性反馈环路，导致ATP生成的持续性不足，引起脑内神经元的死亡。所以，AD患者脑内受损神经元中出现的线粒体功能障碍，会导致能量产生不足，而这将进一步加重Aβ蛋白和Tau蛋白的沉积，构成了一个恶性循环的机制。

4 胰岛素信号代谢通路异常

目前，糖耐量异常和2型糖尿病也被认为是痴呆的危险因素之一，说明血糖代谢异常、肥胖等内分泌代谢性因素也会在AD发病过程中发挥作用[18]。众所周知，胰岛素在外周系统的代谢活动与体内血糖稳态密切相关；而其在中枢神经系统中的非代谢作用近年也逐步被揭示出来[19,20]，可在缺氧和缺葡萄糖情况下影响神经元的存活、突触形成、学习记忆功能。外周胰岛素进入体内后，可通过受体介导的胞吞作用，跨越血脑屏障(BBB)，进入脑实质内。高血糖血症患者的体内，BBB会出现自发性地葡萄糖转运体下调，这不仅造成BBB的破坏和早期的微血管病变，而且还会影响葡萄糖转运入脑细胞，进而影响脑内ATP和活性氧代谢物的产生[21]。血糖水平的增高会降低海马等脑结构中胰岛素降解酶表达水平。Devi等发现，脑内胰岛素的缺乏会激活GSK-3β，也会增加BACE-1表达水平，这将促进脑内Aβ生成、磷酸化Tau蛋白的增强和神经元的凋亡。Zhao等[22]认为，Aβ低聚物会刺激神经元细胞膜上胰岛素受体下调，然后发生细胞内胰岛素信号功能障碍，出现胰岛素抵抗效应，认知功能衰退随之也会进一步加剧。

5 其他因素

5.1 胶质细胞活化等神经免疫因素的影响作用 近年来，以胶质细胞活化为主的神经性炎症在AD发病中所发挥的作用也是人们研究的热点。AD患者脑中的确存在反应性小胶质细胞的增生现象，例如Heneka等[23]在AD患者脑中检测到了明显的胶质细胞活化标志物的升高，淀粉样斑块周围围绕大量活化胶质细胞，最初可吞噬并降解Aβ，然而在长期慢性持续活化后会释放一些自由基和其他神经毒性物质。这些被激活的星形胶质细胞也可释放一些急性期反应产物[24]，如α1-抗凝乳蛋白酶和α2-巨球蛋白等，都可以影响AD的进展。实际上，Aβ蛋白还可通过诱导胶质细胞表达诱导型一氧化氮合酶来产生大量NO，致使神经元被杀伤。Mrak等[25]在AD动物的脑内还发现一些活化的T细胞，这些细胞能释放出常见的炎症因子，如强促炎症因子IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-γ等，其中TNF-α和IFN-γ既有神经毒性，又可降解胰岛素降解酶而后者是Aβ降解的关键酶。所以，这些免疫因素可能也参与了AD的发病进程。此外研究[26]表明，可溶性Aβ低聚物可激活经典的补体活化路径，产生C1q、C3或小胶质细胞补体受体CR3，进而异常活化小胶质细胞，然后对神经元的突触发动攻击，从而造成突触的损伤和缺失。而外周的局部炎性反应，如类风湿性关节炎，也可诱发中枢神经性炎症的发生，进而影响AD病程的发展。与此相一致的是，临床流行病学调研[27]显示，一些服用过阿司匹林等非甾体类消炎药的个体，能幸免于AD的患病[28]。

5.2 肠道微生物的失调对AD的影响 人类共生微生物是影响宿主健康的一个非常重要的因素，肠道微生物与大脑相互作用形成的“肠-脑轴”，可在人体内发挥重要调节作用。最近越来越多的研究表明，肠道微生物的数量和组成对情绪、精神、一些神经退行性疾病都有重要影响作用。Harach等[29]的实验已表明，一些肠道细菌可加速AD的进展，可增加脑中Aβ斑块的形成，进一步触发神经炎症反应。通过测序细菌16S rRNA，发现AD模型小鼠(淀粉样前体蛋白转基因小鼠)与对照小鼠拥有不同的肠道细菌组成，而无菌小鼠脑中Aβ斑块数量明显更少；而将健康小鼠或AD模型小鼠的肠道细菌转移到无菌小鼠肠道内，在那些接受移植AD小鼠来源肠道细菌的小鼠，其大脑中出现Aβ斑块的增多。Minter等的研究则表明，给小鼠长期使用广谱抗生素治疗，肠道微生物发生巨大变化，小鼠脑内淀粉样斑块的产生也减少。这些结果说明肠道内细菌可能在AD的进展过程中发挥重要的调节作用。Hu等[30]的研究也显示，肠道微生物紊乱可使肠道通透性和血脑屏障通透性增加，进而加重神经退行性病变的发生；肠道微生物的代谢产物及其对宿主脑内神经生化指标的影响，也会改变AD的发病风险。以上研究提示，AD的发病进展与肠道微生物的紊乱存在密切相关性。将来通过个性化的饮食或相应的干预调节或将成为治疗AD的一个新方法。

综上所述，AD的发病机制和调节因素存在多样化、复杂化，Aβ蛋白学说、Tau蛋白过度磷酸化、线粒体功能障碍、胰岛素信号代谢通路异常、神经性炎症异常激活、肠道微生物失调等可能在AD的发病过程中起重要作用，相关的具体分子和细胞机制还有待于进一步深入研究。近年研究显示，人们又取得了一些新的研究突破，例如发现Ca2+的失调可导致脑中Aβ蛋白的形成和积累，引起神经元死亡和记忆缺失，这可能也是淀粉样斑块和NFTs的一个触发因素；持续的病毒和细菌感染，以及随着年龄增长而免疫力逐渐降低，则可能通过触发慢性炎症反应和神经免疫因素而影响AD的发病进程。最近，Kumar等[31]在线虫、小鼠和人类神经元组织中的最新研究还颠覆了传统主流学界的一些观点，即Aβ蛋白也许不仅仅是大脑中存在的能引发炎症的代谢垃圾，它也是一种抗菌肽，可能在先天免疫中发挥着保护作用，有效的防止脑组织感染真菌和细菌，反而发挥神经保护作用[31]。这样看来，AD发病机制的研究将变的更加复杂并富有挑战性，未来需要更多的研究去辨明Aβ蛋白的具体作用和生物学性质，需要从分子、细胞、环路等各个层面去系统了解AD的发病机制，才能更好地为我们了解、预防和控制AD提供更准确的科学依据。随着科研水平和社会医疗技术的不断飞速进步，以及人们对自身健康意识的提高和保护，相信AD在未来会变成一种可防可治愈的疾病。