肠道菌群失调与骨质疏松症、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎关系的研究进展

林海，周林华，黄承宇，杨劲松 (广西医科大学第一附属医院，南宁530021)

肠道菌群包含数百万亿个细菌，它们含有大量的遗传物质，甚至比人类基因组更为庞大，在维持免疫稳态、调节内皮生长分化和细胞保护方面具有重要作用[1，2]。研究发现，肠道菌群失调(肠道微生物组成或功能异常)与很多常见病的发病密不可分，不仅和糖尿病及肥胖症密切相关[3]，而且可诱发骨关节疾病。本研究对肠道菌群失调与骨质疏松症、强直性脊柱炎(AS)、类风湿性关节炎(RA)关系的研究进展进行综述。

1 肠道菌群失调与骨质疏松症

骨代谢异常与骨质疏松症的发生发展密切相关。有研究报道，肠道菌群可通过多种途径影响宿主的骨代谢[4]。瑞典哥德堡大学的研究人员采用定量计算机扫描方法，分别对7周龄无菌条件喂养小鼠(GF组)和常规条件喂养小鼠(Conv-R组)的胫骨近端骨小梁骨密度进行测量，结果发现GF组骨密度显著大于Conv-R组[5]。由此可见，肠道菌群的存在与否会对骨密度产生一定影响。作为骨形成指标之一的血清骨钙素，也与骨密度息息相关。肠道来源的5-羟色胺(5-HT)对于提高骨密度具有负性作用。进一步研究发现，GF组血清骨钙素水平较Conv-R组明显升高[5]，GF组血清5-HT水平明显低于Conv-R组。不仅如此，GF组松质骨中的破骨细胞数量、骨髓中CD4+T细胞数量均较Conv-R组下降[5]。Th17细胞作为CD4+T细胞亚群中重要的一员，在自身免疫性关节炎中发挥破骨作用。GF组小鼠CD4+T细胞中Th17细胞IL-17表达显著降低[5]。据此推测，无菌小鼠血液循环中CD4+T细胞数量降低可促使骨密度增加。该研究进一步将一部分GF组小鼠转移到常规喂养小鼠的生活环境中(C组)，4周后对三组小鼠的骨密度进行测量，发现C组小鼠的骨密度显著低于GF组，甚至与Conv-R组小鼠的骨密度相比已没有明显差异。上述结果提示，肠道菌群可能和骨密度及骨代谢密切相关。

骨质疏松症多见于绝经期妇女，雌激素水平降低是绝经后骨质疏松症发病的首要原因。卵巢切除鼠是研究骨质疏松症经典的动物模型。为了研究不同菌群对于绝经后骨质疏松症的影响，美国埃默里大学的Robert教授开展的一项研究[7]发现，卵巢切除鼠补充鼠李糖乳杆菌等肠道益生菌可显著对抗骨质疏松，提高其骨密度；而植入大肠杆菌等非益生菌者骨质疏松未改善。Laura等[8]报道，小鼠填喂罗伊氏乳杆菌L. reuteri 6475四周，雄性小鼠股骨远端骨小梁的矿物密度、数量、厚度及骨体积分数显著提高，雌性小鼠则无上述变化，这可能与性激素介导的特异性自身免疫应答有关，其具体机制有待进一步研究。

上述研究提示，益生菌可以通过改变肠道菌群的组成和代谢情况来调节宿主的免疫应答，从而提高肠上皮细胞的屏障作用，改善骨质疏松。但目前益生菌与骨质疏松症的研究仅限于动物水平，应用益生菌治疗骨质疏松症尚未应用于临床。

2 肠道菌群失调与AS

AS是一种主要侵犯骶髂关节和脊柱的慢性炎性疾病，炎症和骨破坏一直伴随着AS患者的整个病程，导致脊柱强直和关节僵硬症状逐渐加重[9]。人白细胞抗原B27(HLA-B27)与AS的发病密切相关，约有90%的AS患者HLA-B27阳性。动物实验发现，无菌条件下饲养的HLA-B27转基因小鼠不会模拟出外周关节炎等类似AS症状，但将无菌的转基因小鼠暴露共生在普通小鼠的种群当中，类似AS的症状便逐渐表现出来[10]。由此可见，遗传(HLA-B27)和环境(菌群)因素均与AS发病有关。

有文献报道，AS患者肠道菌群的确发生了一些改变。通过高通量测序发现，与健康对照者相比，AS患者回肠末端毛螺旋菌、韦荣氏菌、普雷沃氏菌、紫单胞菌、拟杆菌增多，理研菌、疣胃球菌减少[11]。AS患者粪便中检出的肺炎克雷伯菌与疾病处于活动期密切相关[12]；粪便中检出克雷伯杆菌与其并发外周滑膜炎相关[12]。此外，AS患者往往并发炎症性肠病(IBD)，而肠道菌群失调是IBD发生的主要原因之一[13]。这一现象再次证明AS的发病可能和肠道菌群失调有关。

有研究报道，饮食因素可能通过影响肠道菌群参与AS的发病[12]。该研究统计了203例AS患者和293例健康对照者在婴儿时期的喂养习惯(母乳喂养或奶粉喂养)，结果显示，72%的健康对照者为母乳喂养，AS患者母乳喂养比例仅为57%。母乳中特殊的蛋白和脂质可调节婴儿肠道菌群，提示肠道菌群失调可能参与了AS的发生。

尽管成人的肠道菌群已处于相对稳定的状态，但是通过调节日常饮食亦可改变肠道菌群的构成。例如，高糖饮食可以明显刺激结肠中克雷伯杆菌和大肠杆菌的生长[12]。Finegold等[14]研究发现，高糖低蛋白饮食人群粪便中克雷伯杆菌的平均数量是低糖高蛋白饮食人群的40倍。Ebvinger等[15]报道，低淀粉饮食对于AS患者病情控制十分有益；36例处于活动期的AS患者采用低淀粉饮食9个月后发现，其血沉(ESR)和血清总IgA均显著下降，其他症状也有不同程度改善，甚至可以完全停用非甾体抗炎药药物[15]。单糖作为淀粉的水解产物，是肠道菌群赖以生存的基质成分，减少淀粉摄入可以抑制克雷伯杆菌的生长和增殖，进而控制AS病情。

通过口服抗菌药来靶向调整失调的肠道菌群对控制AS发病同样具有疗效。莫西沙星是氟喹诺酮类抗菌药，对控制革兰阳性杆菌和革兰阴性杆菌效果均较好，相比于其他喹诺酮类药物，莫西沙星具有更强的抗厌氧菌能力。Ogrendik等[16]在一项开放性研究中发现，AS患者口服莫西沙星(400 mg/d)12周，不但可以明显改善患者晨僵症状，且能缓解夜间的脊柱疼痛，ESR和CRP水平也有显著改善。

以上研究结果均表明，肠道菌群失调参与了AS的发生，规律口服莫西沙星和低淀粉饮食可以减轻AS症状。证实肠道菌群参与AS发病的推测。精准筛选致病菌和靶向治疗是未来治疗AS值得关注的热点。

3 肠道菌群失调与RA

RA是一种常见的自身免疫性关节炎[17]，遗传和环境因素参与RA的发病，但其具体发病机制至今未明。研究发现，肠道菌群异常与RA的发病关系密切[18,19]。Scher等[20]对RA患者和健康对照者的粪便样本进行16S rRNA测序时发现，初发未经治疗的RA患者肠道中富集普氏菌，其数量明显高于健康对照者，但梭状芽孢杆菌、毛螺旋菌和拟杆菌属等有益菌数量降低。Amdekar等[21]在动物水平上验证了乳酸菌对关节炎的治疗效果，且干酪乳酸菌在控制关节炎症状上的效果不亚于吲哚美辛，但具体作用机制有待进一步研究。

Nenonen等[22]报道，RA患者给予富含乳酸杆菌的素食后，可显著缓解其临床症状。Vaghef-Mehrabany等[23]为研究补充益生菌对RA疾病活动度和炎性因子分泌的影响，展开了一项双盲随机的安慰剂对照试验，结果显示规律服用益生菌可以辅助治疗RA。CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞可以通过细胞间相互作用的方式分泌细胞因子，抑制CD4+CD25-效应T细胞的增殖，在RA等自身免疫性疾病的发病中发挥重要作用，而RA患者血清中高水平的TNF-α削弱了Treg细胞的抑制能力[24]，这或许是RA发病的诱因。Karimi等[4]研究发现，给予BALB/c小鼠口服罗伊氏乳杆菌后，其脾脏中Treg细胞比例升高，Treg细胞表面标志Foxp3表达升高，且乳酸菌干预后小鼠脾脏来源的Treg细胞对效应T细胞增殖能力的抑制作用更强。以上研究均表明，乳酸菌类制剂对RA具有较好的临床疗效，但其作用机制及临床应用还需进一步论证。

综上所述，肠道菌群失调参与了骨质疏松症、AS、RA的发病，但其与上述疾病相关的作用机制及其临床应用尚需进一步研究论证。靶向调节肠道菌群失调为治疗骨质疏松症、AS、RA提供了的新思路。

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