2型糖尿病患者血清25(OH)VD水平与糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变的相关性

陈玲，周翔海，纪立农

(北京大学人民医院，北京 100044)

微血管病变是2型糖尿病(T2DM)的常见并发症，临床上主要包括糖尿病肾病(DN)、糖尿病视网膜病变(DR)等，是糖尿病患者致死、致残的主要原因。因此，有效预防和控制微血管并发症是现阶段糖尿病治疗的重要任务。既往研究表明，糖尿病病程、脂代谢紊乱、氧化应激、糖基化终末产物、血管内皮功能紊乱等均可影响微血管并发症的发生发展。近年来的研究显示，维生素D可能参与其发生发展过程。维生素D作为一种脂溶性维生素，是人体必需的营养物质。人体内的维生素D大部分是由皮肤内的7′脱氢胆固醇在紫外线的作用下转化为维生素D2和维生素D3，在肝细胞微粒体内经25-羟化酶的作用转化为25-羟胆骨化醇[25(OH)VD]后初具生物活性，25(OH)VD进一步在肾脏近曲小管上皮细胞线粒体中在1α-羟化酶的作用下进行第2次羟化生成1，25-二羟胆骨化醇[1，25(OH)2 VD]。由于25(OH)VD半衰期较长，其在血液中的浓度相对稳定，因此一般认为临床上可通过检测25(OH)VD水平来反映维生素D的营养状态[1]。研究[2]表明，与血清25(OH)VD水平高于26 ng/mL青少年人群比较，血清25(OH)VD低于15 ng/mL的人群血糖水平更高。大规模人群的横断面研究[3]发现，维生素D水平与T2DM的患病率呈负相关。前瞻性研究[4]结果显示，基线维生素D水平与T2DM患病风险呈负相关，表明维生素D是T2DM发病的保护性因素。国外研究表明，维生素D在T2DM并发症的发生发展中起重要作用[5]。对中国人群的研究也表明，维生素D水平与DR、DN的患病率呈负相关，但是缺乏大规模的研究数据。本研究比较了不同2型糖尿病微血管并发症患者血清25(OH)VD水平，并采用相关性分析法分析血清25(OH)VD水平与DN、DR的关系，旨在探讨血清25(OH)VD水平与2型糖尿病微血管并发症的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2012年1月～2015年9月北京大学人民医院收治的T2DM患者1 244例，男720例，女524例；平均年龄56.69岁。糖尿病诊断参照1999年世界卫生组织的诊断标准，即空腹血糖≥7.0 mmol/L和(或)口服葡萄糖耐量试验2 h血糖≥11.1 mmol/L；需要排除妊娠糖尿病，1型糖尿病及其他特殊类型糖尿病。均无糖尿病急性并发症、肝肾功能不全、酮症酸中毒病史，为避免维生素D制剂对研究的干扰，排除了接受维生素D补充治疗的患者。所有患者按照尿白蛋白定量/肌酐比值(uACR)分为临床蛋白尿 59例(A组，uACR≥300 mg/g)、非临床蛋白尿1 185例(B组，uACR<300 mg/g)，根据免散瞳眼底照相和(或)眼底镜检查结果分为DR 262例(C组)和非糖尿病视网膜病变982例(D组)。

2 结果

2.1 血清25(OH)VD水平与DN的相关性 ①A组25(OH)VD(36.10±15.23)nmol/L、年龄(59.56±11.49)岁、糖尿病病程(14.67±7.54)a、SBP(142.76±17.59)mmHg、DBP(82.19±9.89)mmHg、ALT(19.25±14.72)U/L、CRE(72.47±16.99)μmol/L、UA(367.46±88.02)μmol/L、LDL-c(2.91±0.91)mmol/L，B组分别为(42.46±15.79)nmol/L、(56.08±13.14)岁、(10.49±7.84)a、(130.20±16.51)mmHg、(78.99±10.53)mmHg、(25.43±20.77)U/L、(62.73±13.77)μmol/L、(333.72±89.12)μmol/L、(2.64±0.86)mmol/L，两组比较，P均<0.05；A组男33例、女26例、BMI(26.78±4.66)kg/m2、腰围(97.94±14.38)cm、25(OH)VD缺乏49例(83.1%)、HbA1c(9.53±2.05)%、F-CP(1.80±1.23)ng/dL，B组分别为687例、498例、(26.03±3.96)kg/m2、(94.53±10.63)cm、895例(75.5%)、(9.02±2.01)%、(1.99±1.05)ng/dL，两组比较，P均>0.05。②Logistic回归分析结果显示，25(OH)VD水平与DN呈负相关[0.986(0.967～0.993)]，糖尿病病程[1.049(1.009～1.090)]、SBP[1.038(1.023～1.054)]、HbA1c[1.21(1.044～1.403)]、CRE[1.047(1.025～1.068)]、UA[1.003(1.001～1.004)]与DN呈正相关，并且在调整了糖尿病病程、SBP、HbA1c等因素后，25(OH)VD水平仍与DN呈负相关。

2.2 血清25(OH)VD水平与DR的相关性 ①C组25(OH)VD(39.75±13.79)nmol/L、25(OH)VD缺乏的比例216例(82.4%)、男134例、女128例、年龄(59.50±11.30)岁、糖尿病病程(16.16±8.10)a、SBP(135.70±17.56)mmHg、HbA1c(9.24±1.71)%、F-CP(1.70±1.10)ng/dL、ALT(22.60±18.08)U/L、CRE(55.44±13.22)μmol/L、UA(312.85±88.90)μmol/L、LDL-c(2.74±0.90)mmol/L，D组分别为(42.98±16.20)nmol/L、728例(74.1%)、586例、396例、(55.37±13.39)岁、(9.23±7.14)a、(129.48±16.31)mmHg、(9.00±2.09)%、(2.06±1.03)ng/dL、(26.99±22.02)U/L、(68.85±11.85)μmol/L、(351.67±86.11)μmol/L、(2.60±0.84)mmol/L、腰围(95.29±11.15)cm，两组比较，P均<0.05；C组BMI(26.11±3.99)kg/m2、DBP(79.92±10.41)mmHg，D组分别为(94.53±10.77)cm、(26.06±4.01)kg/m2、(78.93±10.54)mmHg，两组比较，P均>0.05。②Logistic回归分析结果显示，25(OH)VD水平与DR呈负相关[0.986(0.976～0.997)]，糖尿病病程[1.137(1.109～1.167)]、SBP[1.017(1.007～1.026)]、HbA1c[1.125(1.035～1.222)]、LDL-c[1.197(1.002～1.429)]与DR呈正相关，并且在调整了糖尿病病程、SBP、HbA1c、LDL-c水平等因素后，25(OH)VD水平仍与DR呈负相关。

3 讨论

DN及DR是T2DM的常见微血管并发症，近年研究表明维生素D水平与糖尿病微血管并发症相关。维生素D作为一种类固醇激素，在钙磷代谢、糖脂代谢、免疫及炎症反应的调节等方面发挥重要作用。动物实验表明，补充维生素D可降低糖尿病大鼠肾脏局部的炎症因子，纤维化水平以及肾素-血管紧张素系统活性[7]。研究显示，DN组患者25(OH)VD水平较低，25(OH)VD缺乏率高，随着DN的加重25(OH)VD缺乏比例升高[8～10]。文献[9]报道，补充维生素D可明显改善T2DM患者HbA1c水平。Meta分析结果表明，维生素D缺乏与DN风险呈正相关，但是前瞻性研究并未发现维生素D补充治疗降低其发病风险[11]。横断面研究[12]表明，维生素D缺乏与DR的发生及严重程度相关。前瞻性研究结果发现，维生素D充足的T2DM患者发生DR的风险远远低于维生素D缺乏及不足者。但本研究并未发现维生素D补充治疗可降低DR发病风险[13]。对横断面研究的荟萃分析结果表明，维生素D缺乏与DR风险增加相关[14]。分析维生素D对糖尿病微血管病变保护作用的可能机制如下：①抑制炎症反应。文献[15,16]报道，25(OH)VD通过下调NF-κB、肿瘤坏死因子-α、IL-1及IL-6等炎症因子水平发挥抗炎作用。②改善胰岛素抵抗。研究[17]表明，给维生素D缺乏的多囊卵巢综合症患者补充维生素D后，其胰岛素敏感指数明显改善。③增加胰岛素分泌。动物实验表明，维生素D可抑制胰腺β细胞凋亡，改善胰岛素分泌[18]。但是在人群中的前瞻性研究并未发现补充维生素D可改善胰岛素分泌情况[19]。

本研究显示，与B组比较，A组血清25(OH)VD水平降低，维生素D缺乏比例增加(P均<0.05)。与D组比较，C组血清25(OH)VD水平降低，维生素D缺乏比例增加(P均<0.05)。在我国T2DM人群中进行的如此大规模的25(OH)VD水平与微血管并发症相关性的研究较少见。本研究还发现，随着微血管并发症的严重程度的加重，25(OH)VD水平逐渐下降，同时具有DN及DR的患者其25(OH)VD水平明显低于仅有一种并发症者。既往研究表明，维生素D<20 ng/mL的T2DM患者微血管病变患病率明显高于维生素D≥20 ng/mL的患者[20]。这表明25(OH)VD水平可能与糖尿病微血管并发症的严重程度呈正相关。此外，本研究还发现，虽然DN及DR均为糖尿病的微血管并发症，其病理生理机制大同小异，但是两者的危险因素并不完全一致，如血尿酸水平升高增加DN患病风险，而LDL-c水平升高则增加DR患病风险，而糖尿病微血管并发症的防治需要针对多种危险因素综合管理，这一发现有助于指导临床工作中对于高危人群给予个体化防治。

总之，血清25(OH)VD水平与2型糖尿病患者微血管并发症患病风险增加相关。因此，在T2DM的治疗过程中应注意25(OH)VD的监测，有助于尽早识别微血管并发症的高危人群，并对该人群进行密切干预随访，以延缓微血管并发症的发生发展。由于维生素D缺乏已经成为全球性的公共卫生问题，目前针对维生素D缺乏的大规模研究较少，而维生素D缺乏对疾病的影响及其机制尚不明确，因此对于维生素D缺乏以及维生素D补充治疗对糖尿病微血管并发症的影响尚无定论，需要在更大规模人群的前瞻性的临床研究中进一步证实。