乳癖散结胶囊治疗乳腺增生病有效性和安全性的Meta分析

韩斐，裴晓华，桂裕亮

(1湖北医药学院附属人民医院，湖北十堰442000；2北京中医药大学第三附属医院；3武汉大学循证与转化医学中心)

乳腺增生病是女性常见疾病，多发于中青年妇女，尤其是30岁以上妇女，且城市地区高于农村地区。随着我国社会生活方式及生活水平的提高，乳腺增生病的发病率逐年上升，并趋向于低龄化。由于乳腺增生病发病率高、病程长，且具有恶变的潜质，因此，对乳腺增生病的防治具有重大意义。目前，临床治疗乳腺增生病常用激素抑制剂药物，而这类药物的不良反应较多，常引起月经失调，且复发率较高。而我国中医药领域对该病的治疗已有较多经验，尤其是采用乳癖散结胶囊治疗乳腺增生，取得了较好的临床效果，且有较多相关临床试验发表。因此，本研究全面检索了相关随机对照试验(RCT)进行全面评价，并进行Meta分析，旨在为乳癖散结胶囊治疗乳腺增生病提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 文献纳入标准：①研究对象为经临床确诊的乳腺增生病患者；②试验组干预措施为乳癖散结胶囊或乳癖散结胶囊联合其他药物，对照组干预措施为其他药物；③结局指标为有效性(乳腺疼痛时间、疼痛评分、总有效率和治愈率)、安全性(不良反应发生率和复发率)；④研究类型为RCT，无论是否采用盲法。文献排除标准：回顾性研究、无对照者、重复发表者及无可用数据者。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、CBM、CNKI、Wanfang Data和VIP数据库，查找关于乳癖散结胶囊治疗乳腺增生病的RCT，检索时限均为建库至2016年9月。并手工检索纳入研究的参考文献或之前发表的系统评价/Meta分析的参考文献，以期获得更多可纳入的研究。中文检索词包括乳腺增生、乳腺增生病、乳腺增生症、乳癖散结胶囊，英文检索词包括breast hyperplasia、cyclomastopathy、hyperplasia of mammary glands、Ru Pi San Jie Jiao Nang、random，文种及发表状态不限。

1.3 资料提取及风险偏倚评价 由2位研究者独立进行文献筛选并提取相关数据，提取信息包括作者姓名、发表时间、样本量、干预措施、结局指标；然后交叉核对提取的信息，若遇分歧则咨询第3位研究者协商解决；最后，采用Cochrane风险偏倚评估工具评价纳入研究的风险偏倚。

1.4 统计分析 采用Cochrane协作网推荐的RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(RR)作为效应量，并计算其95%可信区间(CI)。纳入研究间异质性采用Q值进行检验：若P<0.1，说明纳入研究间可能存在异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析；反之，则采用固定效应模型。同时采用I2值对异质性进行定量分析。统计分析的检验水准除异质性检验为0.1外，其余均为0.05。敏感性分析采用逐个排除纳入研究的方法进行，发表偏倚采用漏斗图进行检验。

2 结果

2.1 文献筛选结果 初检共获得433篇文献，经过逐层筛选，最终纳入21个RCTT[1～21]，均为中文文献，共计4 945例患者。

2.2 纳入研究基本特征及风险偏倚评价结果 纳入研究基本特征：除9个[3～6,10,17,19～21]RCT实验组干预措施为乳癖散结胶囊联合他莫昔芬外，其余RCT均单用乳癖散结胶囊，对照组干预措施均为单用他莫昔芬。4个[3,8,10,19]RCT结局指标包括总有效率、治愈率、不良反应发生率、症状复发率，11个[4,6,9,11～16,18,21]RCT结局指标包括总有效率、治愈率、不良反应发生率，1个[5]RCT结局指标包括总有效率、治愈率、症状复发率，1个[20]RCT结局指标包括总有效率、治愈率、乳腺疼痛时间，3个[1,7,17]RCT结局指标包括总有效率、治愈率，1个[3,8,10,19]RCT结局指标包括总有效率、不良反应发生率。研究风险偏倚评价结果：除3个[8,11,19]RCT分别采用单双数、随机数字表、就诊单双号外，其余随机方法不清楚；分配隐藏情况及是否盲法均不清楚；结果数据均完整，无选择性报告研究结果，无其他偏倚来源。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率 12个[1,2,7～9,11～16,18]RCT比较了乳癖散结胶囊与他莫昔芬治疗乳腺增生病的总有效率，纳入研究间有中至高度异质性(P<0.001，I2=71%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组治疗乳腺增生病的总有效率无显著差异(RR=1.04，95%CI：1.00～1.09，P=0.07)。9个[3～6,10,17,19～21]RCT比较了乳癖散结胶囊联合他莫昔芬与单用他莫昔芬治疗乳腺增生病的总有效率，纳入研究间也存在中至高度异质性(P<0.001，I2=82%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，乳癖散结胶囊联合他莫昔芬组治疗乳腺增生病的总有效率高于单用他莫昔芬组(RR=1.09，95%CI：1.03～1.16，P=0.004)。

2.3.2 治愈率 11个[1,7～9,11～16]RCT比较了乳癖散结胶囊与他莫昔芬治疗乳腺增生病的总有效率，纳入研究间有中至高度异质性(P<0.001，I2=82%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组治疗乳腺增生病的治愈率无显著差异(RR=1.18，95%CI：0.94～1.49，P=0.16)。9个[3～6,10,17,19,20,21]RCT比较了乳癖散结胶囊联合他莫昔芬与单用他莫昔芬治疗乳腺增生病的总有效率，纳入研究间也存在中至高度异质性(P=0.002，I2=68%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，乳癖散结胶囊联合他莫昔芬组治疗乳腺增生病的治愈率高于单用他莫昔芬组(RR=1.39，95%CI：1.13～1.71，P=0.002)。

2.3.3 不良反应发生率 10个[8,9,11～16,18]RCT比较了乳癖散结胶囊与他莫昔芬治疗乳腺增生病的不良反应发生率，纳入研究间有中度异质性(P=0.03，I2=52%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，乳癖散结胶囊组治疗乳腺增生病的不良反应发生率低于他莫昔芬组(RR=0.33，95%CI：0.22～0.50，P<0.001)。6个[3,4,6,10,19,21]RCT比较了乳癖散结胶囊联合他莫昔芬与单用他莫昔芬治疗乳腺增生病的不良反应发生率，纳入研究间也存在中度异质性(P=0.13，I2=42%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，乳癖散结胶囊联合他莫昔芬组治疗乳腺增生病的不良反应发生率低于单用他莫昔芬组(RR=0.53，95%CI：0.39～0.73，P<0.001)。

2.3.4 复发率 1个[8]RCT比较了乳癖散结胶囊与他莫昔芬治疗乳腺增生病的复发率，结果显示，两组差异无统计学意义(RR=0.94，95%CI：0.78～1.13，P=0.510)。4个[3,5,10,19]RCT比较了乳癖散结胶囊联合他莫昔芬与单用他莫昔芬治疗乳腺增生病的复发率，纳入研究间也存在中度异质性(P=0.13，I2=42%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，乳癖散结胶囊联合他莫昔芬组治疗乳腺增生病的不良反应发生率低于单用他莫昔芬组(RR=0.53，95%CI：0.39～0.73，P<0.001)。

2.3.5 乳腺疼痛时间 1个[20]RCT报告了乳癖散结胶囊联合他莫昔芬与单用他莫昔芬治疗乳腺增生病的乳腺疼痛时间，结果显示，乳癖散结胶囊联合他莫昔芬组治疗前、后乳腺疼痛天数分别为(5.26±1.32)、(2.22±1.76)d，单用他莫昔芬组分别为(5.35±1.36)、(4.89±1.64)d，两组治疗前后差异均有统计学意义(P均<0.05)，乳癖散结胶囊联合他莫昔芬组治疗后的乳腺疼痛天数低于单用他莫昔芬组(P均<0.05)。

2.3.6 敏感性 对各Meta分析结果按逐个排除纳入研究的方法进行敏感性分析，结果无显著变化，提示结果的稳健性较好。

2.4 发表偏倚 对纳入研究最多的总有效率结局指标进行发表偏倚检验，漏斗图结果显示，乳癖散结胶囊与他莫昔芬、乳癖散结胶囊联合他莫昔芬与单用他莫昔芬的漏斗图均不对称，提示可能存在一定程度的发表偏倚。

3 讨论

本Meta分析全面检索了国内外关于乳癖散结胶囊治疗乳腺增生病的相关临床试验，共纳入21项RCT，共计4 945例患者。Meta分析结果显示，乳癖散结胶囊组的疗效和复发率不优于他莫昔芬组，但乳癖散结胶囊组的不良反应发生率低于他莫昔芬组；乳癖散结胶囊联合他莫昔芬组的疗效、安全性和乳腺疼痛天数均显著优于单用他莫昔芬组。

乳腺增生病是乳腺实质和间质的慢性增生性病变，为非炎性和非肿瘤性，严重影响女性的身体健康和生活质量。临床症状主要为周期性或非周期性乳房疼痛，一般在经期较为明显。西医的观点认为，乳腺增生是由于内分泌功能失调，导致雌激素和孕激素增多引起；因而多采用激素抑制剂药物进行治疗(如他莫昔芬等)，而这类药物常引起月经紊乱，且停药后易复发，长期服用可能会引起子宫内膜癌[2]。因此，不适合作为临床长期用药的方案，越来越多的学者将目光转向我国传统医学领域。

乳癖散结胶囊是纯中药制剂，由夏枯草、川芎、僵蚕、鳖甲、赤芍、玫瑰花、柴胡、莪术、当归、牡蛎、延胡索等组成，具有活血化瘀、通络止痛、清热解毒的功效，且不良反应较少、安全性高；此外，本药还可辅助调节肝功能，进一步加强灭活雌性激素的作用[2]。这一原理与本Meta分析的结果较为吻合。此外，卢永强等[22]采用乳癖散结胶囊联合宣传教育治疗乳腺增生病取得较好的临床效果。这提示临床除常规用药治疗乳腺增生病外，还应联合其他非药物治疗方式，以提高疗效。

赵芳等[23]于2011年评价了乳癖散结胶囊治疗乳腺增生的效果，共纳入7项研究，结果表明用单一药物治疗乳腺增生，乳癖散结胶囊的效果优于其他药物。该文纳入研究的对照组并未描述，仅描述为单一其他药物。此外，该Meta分析仅采用总有效率作为结局指标。因此，该Meta分析的评价结果并不全面。我们的Meta分析纳入研究数量为21个，样本量大大增加，统计学效能也相对提高，且不仅评价了单用乳癖散结胶囊治疗乳腺增生病的疗效和安全性，还评价了乳癖散结胶囊联合他莫昔芬治疗乳腺增生病的疗效和安全性，结局指标也更为全面。

本研究仍具有一定的局限性。首先，由于纳入研究中仅有1篇采用了正确的随机方法，还有2篇研究采用了错误的随机方法(假随机)，此外分配隐藏和盲法均未报告，各纳入研究采用的疗效评价标准也不尽一致。因此，纳入研究的方法学质量较差，风险偏倚较高，可能会影响本研究结论的可信度。其次，纳入研究间的异质性较为明显，该异质性可能来源于不同的疗效评价标准，可能会影响研究结论的精确度和可信度。此外，仅有1篇报告了乳腺疼痛时间，纳入研究均未报告疼痛评分，大多数报告的是疗效标准，而不同研究采用的疗效标准不尽相同。因此，建议后续临床研究采用Fan等[24]推荐使用的更为客观的评价标准，如乳腺疼痛时间、疼痛评分等，可使临床医师更加明确该药物对乳腺增生病的哪些症状更有效。最后，本研究比较了乳癖散结胶囊与他莫昔芬、乳癖散结胶囊联合他莫昔芬与单用他莫昔芬。结果显示，乳癖散结胶囊的疗效与他莫昔芬相当，乳癖散结胶囊联合他莫昔芬的疗效优于单用他莫昔芬，那么单用乳癖散结胶囊与乳癖散结胶囊联合他莫昔芬治疗乳腺增生病的疗效如何？单用乳癖散结胶囊是否与乳癖散结胶囊联合他莫昔芬疗效相当？因此，未来临床研究者应该关注单用乳癖散结胶囊与乳癖散结胶囊联合他莫昔芬治疗乳腺增生病的效果，从而得出更为全面的评价，更好地指导临床用药。