非小卒中患者急性期强化他汀治疗的疗效及安全性

李新辉，周立春，贾伟华，刘东涛

脑血管病在我国是高发病率、高致残率的一类疾病。2010年，卒中成我中国第一位死亡原因[1]，其中缺血性卒中占全部卒中的70%～80%。一般认为，缺血性卒中发病2周内为卒中急性期。卒中急性期积极的干预治疗，可降低致残率及致死率。阿托伐他汀具有抗动脉粥样硬化作用[2]。有研究显示，脑卒中急性期使用他汀类药物，可以改善神经功能，且强化他汀治疗的预后优于常规他汀治疗[3]。目前，关于脑卒中急性期他汀治疗的剂量及使用时间并无统一结论，本研究着重于不同剂量的阿托伐他汀对于非小卒中患者的治疗效果，并评价其安全性。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2015-02至2017-03我院收治的急性脑梗死患者125例。本研究获得医院伦理委员会的批准，患者参加实验前均签署知情同意书。本研究的临床评分及影像学检查为盲评，评估医师均经过相关专业标准化培训。入选标准：(1)年龄>18～<80岁，性别不限，临床诊断为缺血性脑卒中(符合2010中国急性缺血性脑卒中诊疗指南制定的缺血性脑血管病诊断标准)[4]；(2)发病时间≤24 h，且NIHSS评分≥4分；(3)治疗前实验室检查肝功、肾功及肌酸激酶无异常；(4)发病前1周内未服用他汀类降脂药。排除标准：(1)头颅CT或头颅MRI证实有颅内出血；(2)进行静脉或动脉溶栓患；(3)他汀类药物过敏，或既往服用他汀出现严重不良反应；(4)心源性卒中；(5)合并其他系统严重疾病，包括恶性肿瘤、血液病及家族遗传病等；(6)患者或家属拒绝参加实验；(7)中途退出实验者。采用随机数字分组法将患者分为强化组及常规组。两组性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(表1)，具有可比性。

比较指标强化组(n=62)常规组(n=63)t/χ2P男(n;%)35(56.45)27(42.86)2.3100.129高血压(n;%)25(40.32)31(49.21)0.9970.318糖尿病(n;%)30(48.39)36(57.14)0.9610.327冠心病(n;%)31(50.00)27(42.86)0.6410.423吸烟(n;%)33(53.23)32(50.79)0.0740.786长期饮酒(n;%)29(46.78)30(47.62)0.0090.925年龄(岁)64.1±7.365.3±7.1-0.9320.353

1.2 方法 强化组入院后予阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司，国药准字J20070061)40 mg，每晚1次口服；常规组予阿托伐他汀20 mg，每晚1次口服；两组患者均予拜阿司匹灵100 mg，每日1次，口服抗血小板聚集治疗；其他治疗均按照2010中国急性缺血性脑卒中诊治指南，包括降纤、神经保护、控制血压及血糖、对症支持治疗等。

1.3 观察指标记录 记录患者治疗前美国国立卫生院卒中量表(National Institute of Health stroke scale, NIHSS评分)、血清总胆固醇(Tch)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酸激酶(CK)数值，2周后复查血脂、肝功、肌酸激酶数值，并评定NIHSS评分及改良Rankin量表 (Modified Rankin Scale，mRS)评分。如患者住院期间出现神经系统损伤较前加重，予复查头CT或MRI明确是否有脑梗死后出血转化。

1.4 评定标准 ALT数值>40 U/L或AST数值>40 U/L为肝功异常，CK数值>200 U/L为肌酶升高。治疗前无颅内出血，治疗过程中出现神经损伤较前加重，予复查头CT或头MRI，影像学提示梗死区附近有出血灶诊断为症状性脑梗死后出血转化[5]。

2 结 果

2.1 疗效及血脂 治疗后两组患者NIHSS评分较治疗前下降，强化组患者NIHSS评分下降更为明显(P<0.05)。两组患者mRS评分均较治疗前下降，强化组患者发病2周时mRS评分低于常规组(P<0.05)。发病3个月后两组均有脑梗死复发病例，其中强化组4例，治疗组5例，两组差异无统计学意义。

治疗2周后，两组患者Tch、TG、LDL-C均较治疗前下降，且强化组的Tch、TG、LDL-C水平均低于常规组(P<0.05)。HDL-C水平治疗后与治疗前相比，两组间差异无统计学意义(表2)。

2.2 不良反应 治疗后2周，两组均有肝功异常、CK异常及症状性出血转化病例，两组间差异无统计学意义(表3)。

比较指标强化组(n=62)治疗前治疗2周常规组(n=63)治疗前治疗2周NIHSS评分5.952±2.2283.516±2.394①②6.381±2.0975.048±2.568①mRS评分3.597±0.8392.065±0.866①②3.476±0.9653.254±1.077①Tch(mmol/L)4.113±1.2152.620±0.806①②4.087±1.1363.061±0.761①TG(mmol/L)2.132±0.8521.651±0.441①②2.384±1.0501.981±0.717①HDL-C(mmol/L)1.374±0.4161.329±0.3911.355±0.3861.351±0.380LDL-C(mmol/L)3.083±0.6572.369±0.770①②3.090±0.6112.703±0.761①

注：与治疗前比较，①P<0.05；与常规组比较，②P<0.05

表3 两组非小卒中患者治疗后不良反应发生率比较 (n；%)

3 讨 论

脑卒中具有高发病率、高致残率的特点，有效的治疗能够降低致残率及病死率，可以改善居民生活质量、减轻社会经济负担。

他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制药，可降低血胆固醇及低密度脂蛋白，从而降低缺血性卒中的发生及复发风险，因此各指南均推荐他汀类药物用于缺血性卒中的一级及二级预防。随着研究的深入，他汀类药物在缺血性脑卒中急性期的作用逐渐得到证实。

Wang等[6]发现，对于急性脑梗死模型大鼠，急性期使用阿托伐他汀治疗可以减小24 h后脑梗死面积、改善神经功能，并有效抑制炎性标志物的过度表达。Wang等[7]发现，他汀有抗炎、抗活性氧、稳定斑块作用，还可通过降低急性期血高胆固醇水平间接发挥抗栓作用，从而参与缺血性脑血管病的治疗。Al-Khaled等[8]对缺血性卒中患者进行了为期4.5年的前瞻性研究，发现在脑血管病急性期启动他汀治疗的患者，发病3个月后的致残率低于未使用他汀组患者。NIHSS评分是评估急性脑梗死严重程度的常用指标，本研究显示，对于非小卒中患者，急性期使用他汀类药物可降低发病2周时NIHSS评分，且强化他汀组较常规剂量组下降更为明显(P<0.05)。经治疗2周后，所有患者mRS评分均较前下降，且强化组患者的mRS分值低于常规组(P<0.05)。在本研究中，两组3个月内均有脑梗死复发患者，两组间差异无统计学意义，考虑与本研究样本量偏小相关。根据本研究结果，提示非小卒中患者急性期使用他汀治疗可促进神经功能恢复、降低致残率，且40 mg阿托伐他汀的治疗效果要优于20 mg阿托伐他汀。

阿托伐他汀主要通过抑制HMG-COA还原酶，将HMG-COA转化为3-甲基-3，5二羟戊酸，抑制内源性胆固醇的合成，并通过刺激LDL受体合成，提高LDL微粒摄取，降低血浆TC浓度，从而降低TG水平，保护脑及血管内膜[10]。在本研究中，经治疗患者Tch、TG、LDL-C均较前下降，且高剂量组的Tch、TG、LDL-C水平均低于常规组(P<0.05)，提示强化他汀治疗对于改善血脂优于常规剂量。但在本实验研究中，并未发现阿托伐他汀升高HDL-C作用，原因考虑与样本量偏小相关。

文献[11]研究显示，他汀可导致肌病的发生，且有肝酶升高可能。本研究中，在他汀治疗过程中共5例出现肝酶异常，但因无对照组，尚不能明确肝酶升高是否与服用他汀类药物相关。本研究显示，在肝酶异常的发生率上，两组差异无统计学意义。出血转化是脑卒中常见的并发症。有研究显示，高剂量的阿托伐他汀治疗(80 mg/d)增加出血性卒中的发生。Kim等[12]发现，低水平的低密度脂蛋白是大动脉粥样硬化型脑梗死后出血转化的危险因素。本研究发现，125例中出现3例症状性脑梗死后出血转化，强化组与常规组之间差异无统计学意义。提示在需要他汀类药物治疗的患者中，40 mg阿托伐他汀治疗并不增加出血转化的发生。

综上所述，他汀可通过降低血胆固醇、降低血LDL-C、抗炎、稳定斑块等机制治疗缺血性卒中。对于非小卒中患者，急性期强化他汀治疗可促进神经功能恢复、减少发病3个月时致残率，不良反应较少。在后续研究中，我们将继续对患者进行长期随访，以明确强化他汀治疗用于脑血管病急性期的远期疗效。

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