硬膜外持续输注曲马多治疗带状疱疹后神经痛的临床研究*

蔡 军 胡秀华 章 勇 张达颖 朱梦叶 刘小健

（南昌大学第一附属医院1药学部；3疼痛科，南昌330006；2南昌市洪都中医院重症一科，南昌330006）

带状疱疹后神经痛 (post-herpetic neuralgia,PHN) 是带状疱疹最常见的并发症，是困扰中老年人群的顽痛症之一，是公认的世界级疼痛性疾病。其疼痛持续时间短则1～2年，如无有效的镇痛方法，疼痛可长达3年以上，个别病人甚至长达10多年，病人长期忍受疼痛的折磨，不仅情绪低落，生活质量严重降低，而且工作和社交能力降低甚至丧失，对于个人及其家庭和社会都产生不利影响。PHN治愈率低，复发率高，治疗方法有限，神经阻滞是目前主要治疗方法之一，口服曲马多是治疗PHN的常规用药，但是持续硬膜外给予曲马多的治疗PHN经验很少，也鲜有报道。本实验拟观察持续硬膜外给予曲马多治疗PHN的疗效；将病人分为利多卡因组和利多卡因联合曲马多组两组，在硬膜外腔侧间隙穿刺置管后,两组不同给药方案连续给予镇痛3～4周，旨在观察两组方法的镇痛效果、伴随症状和不良反应发生情况。

方 法

1.一般资料

选择2014年至2016年PHN 病人 50例，男 22例，女 28例，年龄55～88岁，体重45～77 kg，病史≥1个月；疼痛视觉模拟评分法(visual analogue scale, VAS)评分≥6分；病变部位分布在 T2-12神经支配区，适合硬膜外置管病人。

排除标准：①微皮损型带状疱疹；②头面部疱疹；③合并严重心、肺、肾功能不全；④合并凝血功能障碍；⑤合并智能障碍配合欠佳。进行随机对照研究，并且治疗前病人签署知情同意书。

2. 治疗方法和操作步骤

随机将病人分为对照组（A组：常规利多卡因组，n= 25）和联合治疗组（B组：利多卡因复合曲马多连续治疗，n= 25）。完善术前检查及准备后，在于病变区域相对应的脊髓节段行硬膜外间隙穿刺、置管。缓慢注入1%盐酸利多卡因4～6 ml观察15 min左右，待病人诉病变区域疼痛消失并出现麻木。建立皮下隧道用于固定硬膜外导管，A组镇痛泵内药物：0.4%～0.8%的盐酸利多卡因+ 0.9%生理盐水共100 ml， B组镇痛泵内药物0.4%～0.8%的盐酸利多卡因 + 0.1%～0.3%曲马多注射液+ 0.9%生理盐水共100 ml，两组流速根据病人的疼痛改善程度在0.5～1 ml/h范围内调整。A组病人每天硬膜外使用利多卡因是48～192 mg之间；B组病人每天硬膜外使用利多卡因是48～192 mg之间，曲马多是12～72 mg之间，根据病人疼痛情况进行调整。行硬膜外侧间隙穿刺置入导管,连续硬膜外镇痛3～4周。

采用VAS评分，分别测评治疗前、置泵第2天、硬膜外镇痛治疗结束后（出院时）、治疗结束后6个月的VAS评分、伴随症状的改善情况以及并发症，从而评估两种方法的疗效和安全性。

3.观察指标

（1）VAS评分：0分，无痛；10分，难以忍受的疼痛；分别测评治疗前、置泵第2天、硬膜外镇痛治疗结束后（出院时）、治疗结束后6个月的VAS评分。

（2）有效率：疗效标准：VAS评分降低25%及以上为有效。记录时间：置泵第2天、置泵结束时、置泵结束后6个月。有效率 = [( VAS评分降低25%及以上例数) / 总例数]×100%；

（3）不良反应发生情况。

4.统计学分析

所有数据用均数±标准差(±SD)表示；采用SPSS 14.0统计软件进行分析。对于VAS评分数据，组间比较采用两独立样本均数比较的t检验；组内不同时间的VAS评分比较采用单因素方差分析(ANOVA)；计数资料采用X2检验，P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1.由于各种原因，导致3名病人失访，剩余47名病人进入研究，进行如下统计，对两组病人治疗前的一般资料进行比较，结果无统计学差异（见表 1）。

2.两组病人治疗后VAS比较（见图1）。两组病人在置泵第2天、治疗结束时（置泵结束时）以及置泵结束后6个月的VAS评分均较入院时VAS评分均有显著性降低 (P＜ 0. 01)；在置泵结束后6个月的VAS评分较置泵结束时同组VAS评分均升高，并且有统计学差异(P＜ 0. 05)；同一时期的A、B两组分别在置泵结束时和置泵结束后6个月也有统计学差异 (P＜ 0. 05)。

图1 两组病人治疗后VAS比较(±SD)*P ＜ 0.01，与同组入院 VAS 均值比较 ; △P ＜ 0.05，与同组置泵结束时VAS均值比较；#P ＜ 0.05，与同一时期的A组比较

3.疗效评价

两组病人在住院期间治疗后疼痛缓解率逐渐改善，有效率逐渐上升，但无显著性差异(P＞ 0.05)；而置泵结束出院后有些病人疼痛出现反复，有效率有所下降，与置泵结束时相比，无统计学差异（P＞ 0.05）；但是B组在置泵第2天、置泵结束时、置泵结束后6个月的疼痛缓解率都显著优于A组（P＜ 0.05，见表2）。

表1 两组病人一般资料比较(±SD)

表1 两组病人一般资料比较(±SD)

组别 例数 性别比（男/女） 年龄（岁） VAS评分 病程（月） 病变范围（脊髓节段）A 24 10/14 65.6±9.4 7.85±1.32 3.2±2.7 3.05±0.32 B 23 8/15 69.5±10.4 7.14±1.16 3.0±3.1 2.94±0.26

表2 两组病人治疗后疼痛缓解有效率比较

表3 出院时A、B两组其他症状改善比较

4.异常感觉和睡眠障碍情况

带状疱疹后神经痛除了疼痛外，还伴随许多感觉异常（如痒、浅感觉和温度觉异常）和睡眠障碍等，经过两组治疗后，异常感觉和睡眠障碍等综合症状都明显改善。但对比两组出院时和随访6个月后的有效率，总体上B组效果好于A组，出院后随访的6个月的有效率随着疼痛出现反复的情况其伴随症状也有所反复，有效率有所下降，但无统计学差异(P＞ 0.05)。总体上改善其它症状的情况，B组有效率都比A组同一时期的有效率明显高(P＜ 0.05，见表 3)。

5.不良反应

两组在治疗过程中都未出现严重并发症，A组出现1例血压稍降低，B组出现1例轻度头晕，在治疗过程中均未停药。

讨 论

带状疱疹后神经痛的类型分为4种亚型，分别为伤害性感受器兴奋型，去神经支配型、中枢整合痛型和无激惹状态型。本实验病人主要以痛觉超敏和浅感觉减退为主的中枢整合痛型为主。前期给予口服镇痛药、静脉给药和硬膜外注射给药等镇痛治疗效果不佳。于是本实验通过对PHN进行硬膜外置管持续泵入联合给予利多卡因及曲马多，观察其疗效。

在本次实验的两组置泵治疗第二天，VAS评分就明显减低；治疗3～4周后，疼痛明显减轻，VAS评分较治疗前明显减轻(P＜ 0.05)，说明利多卡因和曲马多联合使用对神经根进行直接持续给药，比单独使用利多卡因治疗效果更好，利多卡因联合曲马多持续硬膜外给药能够很好的治疗PHN病人，是治疗顽固性PHN的选择方案之一。

然而，A、B两组病人在治疗结束后6个月的VAS评分较置泵结束时同组疼痛再次加重，VAS评分均有所升高(P＜ 0.05)，说明PHN的发病机制很复杂，难以根治。其可能的外周机制和中枢机制包括[1]：伤害性感受器病理性敏感化；神经干持续性炎症反应；交感神经异常活动;脊髓背角神经元的敏化；脊髓抑制性神经元的功能下降；传入脊髓的Aβ纤维长芽等引起脊髓和脑中枢的敏化等。

针对PHN病人的外周传入通路和中枢神经系统传入通路存在多种病理改变，以及提示可能存在的多种疼痛机制[2]，硬膜外腔持续输注疼痛药物并复合消炎镇痛液可能比单纯输注消炎镇痛液效果更好，如武百山[3]将神经妥乐平持续输注到硬膜外腔，缓解疼痛、麻木、痛觉超敏等效果更好，并且无明显不良反应。因此我们硬膜外应用曲马多以观察其是否能够提高镇痛效果和观察其不良反应等情况。

本实验通过对两组间VAS评分以及疼痛缓解有效率比较，发现治疗B组较A组VAS显著性降低，有效性更高 (P＜ 0.05)，提示硬膜外腔连续输注曲马多复合利多卡因比单纯输注利多卡因效果更好，说明曲马多在缓解PHN疼痛中发挥了独到的作用，这可能与曲马多独特的镇痛作用原理有关：曲马多化学结构与吗啡相似，一种类阿片类中枢镇痛药，可选择性激动阿片μ受体，同时抑制单胺神经递质去甲肾上腺素(noradrenalin, NA)与5羟色胺(serotonin, 5-HT)的再摄取[4,5]，调控单胺下行性抑制通路而影响痛觉传递，从而产生较好的镇痛作用。但在曲马多注射剂的药品说明书的给药方式是可静注（缓慢注射或稀释于输液中滴注）、肌注或皮下注射给药。可见持续硬膜外给予曲马多的方式不是该药常规给药方式。

早在2002年，有关于曲马多运用于持续硬膜外镇痛的研究报道，如王忱等[6]研究认为持续硬膜外曲马多复合布比卡因可以取得和吗啡复合布比卡因同样满意的术后镇痛效果而不良反应明显少于吗啡。朱 刚[7]等对曲马多用于术后硬膜外持续镇痛的临床观察，认为曲马多是一种安全、有效的硬膜外术后镇痛药。但之后关于持续硬膜外给予曲马多治疗方式的报道寥寥无几。

但曲马多硬膜外或局部浸润治疗疼痛，临床应用很广，如Chatrath V[8]研究表明曲马多硬膜外用于分娩镇痛中，有着良好的镇痛效果，仅有些轻度的恶心、呕吐不良反应。Park CH[9]比较曲马多和吗啡用于硬膜外治疗腰神经根性疼痛，两组都有明显的治疗效果，并且结果无统计学差异。Yunxia Fan[10]比较研究了硬膜外分娩镇痛给予曲马多-罗哌卡因和芬太尼-罗哌卡因一项前瞻性随机研究：观察得出，曲马多似乎是一个安全的可以替代芬太尼的分娩镇痛，由于其镇痛效果相似。Swathi N[11]在治疗手术、老年病人、肥胖病人和适当的高危病人中，发现硬膜外给予曲马多联合止吐药比布托啡诺效果更好。

将低浓度局部麻醉药与阿片类药联合用于硬膜外镇痛不仅镇痛效果确切，而且可减少用药剂量，降低局麻药和镇痛药的毒副反应[12]。并且在本研究中，持续硬膜外给予曲马多注射液，安全性较好，未出现严重不良反应；有效性看较单纯给予利多卡因，持续硬膜外给予曲马多联合低浓度局麻药起效时间更短，在置泵第二天疼痛就明显缓解，镇痛效果更强，更加适合用于PHN的病人，将低浓度局部麻醉药与曲马多联合用于硬膜外镇痛效果确切，出院后6个月的随访结果看：总体上A、B两组都比治疗前VAS评分明显减低和有效率明显升高，但比出院时的VAS评分还都是有所提高及有效率有所下降，进一步说明PHN的难治性，但经过治疗后B组的疼痛缓解率和感觉异常、睡眠障碍等其它症状改善率都明显优于A组。

综上所述，本研究初步验证了将曲马多连续应用于硬膜外的有效性和安全性，并从上述文献研究者曲马多硬膜外给药的安全性都很好。连续硬膜外曲马多镇痛治疗老年PHN，近、中期疗效肯定。值得临床推广。

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