冠状动脉慢性完全闭塞病变介入治疗进展

张斌 吴开泽

广东省心血管病研究所心内科，广东省人民医院，广东省医学科学院（广州 515000）

冠状动脉慢性完全闭塞病变（coronary chronic total occlusion，CTO）是指冠状动脉闭塞时间≥3个月，远端无前向造影剂通过（TIMI 0级）的病变。CTO是冠心病患者常见病变类型之一，有研究显示行冠状动脉造影检查的患者中约1/3存在CTO病变［1］。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）是CTO患者的主要治疗方法之一。目前CTO-PCI临床研究进展快，新技术不断推出，本文将简要介绍CTO-PCI最新研究动态［2］。

1 CTO-PCI的发展历史与应用现状

自1977年心脏介入手术之父GUENTZIG在瑞士完成世界上第一台经皮冠状动脉球囊扩张术（PTCA）以 来［2］，1985年 KEREIAKES 医师［3］首先报道了采用正向导丝技术开通CTO病变，当时即刻成功率仅53%。由于CTO开通技术难度大，对介入医师要求高，CTO病变介入治疗仅占所有择期PCI的3.8%。因此，CTO病变已成为PCI的最后堡垒。在过去的十余年间，介入医师们对CTO-PCI的兴趣逐渐上升，随着新型专门介入器械的临床应用，CTO介入治疗的技术不断进步，观念也不断更新，其手术成功率逐渐提高，已不再像过去认为手术花费时间多、射线剂量大、手术成功率低、并发症发生率高等。本中心较早开展CTO-PCI治疗尤其是逆向PCI治疗技术，不断积累经验，目前总手术成功率在90%以上，且手术并发症发生率较低［4-13］。尤其是在PCI过程中通过使用低透视帧率（7.5帧/s）可减少X射线辐射，使得患者和术者所受的辐射剂量降低。

2 关于CTO-PCI临床预后的三大随机对照研究

多个观察性研究已证实CTO患者在PCI开通后可获得更好的临床预后，且生存质量得到明显改善。对于CTO-PCI血运重建治疗的指南推荐，欧美均有特定的CTO-PCI指南，目前推荐等级为IIa，证据水平B级。但由于缺乏随机对照试验（RCT）循证医学证据，CTO-PCI的获益目前仍有争议。

2.1 DECISION-CTO研究显示“阴性”结果2017年3月ACC会议公布第一个比较PCI和最佳药物治疗（optimal medication treatment，OMT）对CTO患者疗效的随机对照研究（DECISION-CTO研究）［14］。该研究是目前最大的比较PCI与优化药物治疗CTO病变患者的随机对照研究（RCT），共入选来自韩国、中国台湾和印度等19个研究中心的834例CTO患者。研究结果表明，3年随访期内包括任何原因的死亡、心肌梗死、脑卒中或任何再次血运重建的复合终点而言，OMT作为初始治疗方案不劣于PCI；健康相关的生存质量评价在OMT和PCI两组间相当，因此该研究推荐OMT作为CTO病变患者的初始治疗策略是合理的。

笔者认为应该理性对待此研究结果。首先，此研究纳入的样本量不足。从主要临床终点来看，MACE发生率在PCI组较OMT组低5.7%，如果是在一个2 000例以上样本量的临床研究中，这个差异一定有统计学意义。其次，本研究发起于2010年，且入选周期长、入组速度慢，说服力有所下降。而近年来CTO-PCI的快速发展，不仅明显提高了CTO开通成功率（特别是逆向介入技术的发展），并发症也保持在一个较低的水平。此外，由于本研究PCI组中，药物洗脱支架（DES）包括有Cypher和Taxus等第一代支架，而他们早已被证明显著劣于新一代DES如雅培的Xience、美敦力的Resolute支架等。而且CTO病变本身就容易发生支架内再狭窄。因此需要更长时间的随访观察，因为注意到MACE的K-M曲线正随着观察时间的延长逐渐分离。并期待更多的亚组分析，为寻找最佳的CTO-PCI治疗指征奠定基础。

2.2 EURO-CTO研究显示PCI可改善患者心绞痛症状另外，2017年5月EuroPCR会议上也公布一项关于CTO-PCI的RCT研究（EURO-CTO研究，是第二个比较PCI和OMT治疗CTO患者的随机对照研究）［15］。该研究共纳入2012-2015年间欧洲多中心共396例CTO患者，EURO-CTO的主要终点设置为生存质量的改善，即随访12个月的西雅图心绞痛量表（SAQ）。研究最终结果显示，CTO血运重建可以改善患者缺血症状，但不能减少患者主要不良心血管事件（MACE）及死亡。

在笔者看来，本研究中CTO-PCI成功率为86.6%，基本代表当前的最高PCI技术水平，因此得出的结果可信度较高。然而DECISION-CTO研究却得出不同的结论，认为CTO血运重建对缺血症状无益。这可能是由于DECISION-CTO与EURO-CTO的研究设计不同。DECISION-CTO研究中OMT组患者中有很大比例对非CTO病变行PCI治疗，这部分PCI治疗获益被计算在药物治疗获益内，而且OMT组跨组至PCI组的比例较高（近20%），因此得出的结论可能被质疑。然而，EURO-CTO研究入组速度也较慢且样本量较少，其研究终点对生存质量的评估可能有主观因素的影响，其结论也需理性看待。

2.3 EXPLORE研究认为CTO-PCI无任何额外获益第三个RCT是研究急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者短期内对非梗死相关CTO血运重建的长期预后（EXPLORE研究）［16］。该研究纳入多中心302例STEMI且伴有非梗死相关CTO病变的患者，长期随访的各项终点数据均表明CTO-PCI无益，CTO-PCI组的心源性病死率甚至是药物治疗组的6倍。此外，CTO-PCI在心绞痛症状上的获益在1年后也逐渐消失。然而，这项研究并不能推翻我们目前的认知。EXPLORE研究纳入的患者仅为STEMI患者，并不强调CTO与临床症状相关，未评估CTO下游心肌活力，且CTO-PCI成功率不高（约73%）。该研究从2007年开始，可以想象十年前的CTO-PCI技术与现今是无法相比的。

总之，上述3个RCT研究均因入组过慢而提前终止，因此证据强度可能不大［17］。CTO闭塞时间长，因此PCI开通CTO病变后需要长期的随访时间才能明确临床预后，而此三大研究的随访时间均较短。需要更多良好设计的多中心大样本随机临床试验来进一步明确CTO-PCI对患者症状和长期预后的影响。

3 CTO介入治疗技术进展

CTO-PCI重要的步骤是导丝通过CTO病变。随着CTO器械的不断进步，CTO介入手术的技术及策略也在不断进步，目前主要有3种CTO开通技术：正向导丝升级（AWE）技术、正向内膜下重回真腔（ADR）技术和逆向PCI技术。

3.1 正向导丝升级技术AWE技术是指升级使用不同硬度的导丝正向通过CTO病变，适用于较简单的CTO病变。对于存在锥形残端的CTO病变，可起始选择锥形头端设计的低至中等程度穿透力导丝，在微导管支持下通过病变；如初始导丝未能成功通过CTO病变，可逐步升级为高穿透力导丝。而对于开口模糊的CTO病变，可通过血管内超声（IVUS）指导导丝穿刺近段纤维帽。此外，对于闭塞段较长或者走形不清的CTO病变，当高穿透力导丝通过近段纤维帽后，可更换为中等程度穿透力的导丝［18］。在AWE技术基础上可结合应用平行导丝技术开通CTO，即当一根导丝进入血管假腔后，保留原导丝于假腔中，另外再插入一根导丝，以假腔中的导丝作为参照，尝试从其他方向进入血管真腔。此外，还可同时应用Crusade双腔微导管提高支撑力和导丝通过性。但是，传统的正向PCI成功率在60%～70%左右［19］。

3.2 正向内膜下重回真腔技术ADR技术是新出现的、备受欧美专家欢迎的一项CTO技术，主要是指正向导丝通过冠状动脉内膜下区域并通过CTO病变，随后使用导丝或者专用设备（比如Crossboss和Stingray系统等）重新进入CTO远端真腔。如果CTO病变满足以下4个条件：清晰的近端纤维帽；CTO长度大于20 mm；远端有较好的重回真腔段并且有比较好的逆向侧枝循环；可以考虑选择ADR技术。DANEK等［20］通过分析2012至2015年间美国11个中心的1 313例CTO-PCI，其中459例使用ADR策略。ADR技术通常应用专用设备完成CTOPCI如CrossBoss和Stingray系统，其成功率和并发症发生率与AWE策略相似。近期有一项随机对照研究以比较优先使用CrossBoss系统或优先AWE技术对手术与预后的影响（CrossBoss First研究）［21］。该研究纳入了2015-2017年美国11个中心246例CTO患者，按照1：1的比例分入优先使用CrossBoss组与优先使用AWE组，如果初始策略不成功可以按照需要更改策略。研究结果显示两者有相似的开通时间、成功率、并发症和成本，因此CrossBoss作为初始策略比AWE没有明显优势。由此可见，CrossBoss等ADR相关器械可用于合适的CTO病例，为开通CTO病变提供更多的选择；但在目前的证据下，ADR不一定作为首选策略。

3.3 逆向PCI技术逆向PCI技术是指逆向导丝经对侧或同侧血管的侧支循环血管，或经过外科冠脉移植术后的桥血管，进入CTO病变远端，并逆向通过CTO病变，进行介入治疗。目前逆向PCI技术日趋成熟，据广东省人民医院及国外多中心研究报道，逆向PCI治疗技术在CTO病变介入治疗中的应用高达30%～40%［22］。在经验丰富的术者中，CTO-PCI治疗成功率可以达到90%以上，且手术的并发症发生率低［23］。与正向PCI治疗相比，逆向PCI治疗并不增加住院期间不良事件的发生率［24］。对于正向PCI治疗失败或评估极度困难的，而有良好逆向PCI治疗条件的患者，应尽早行逆向PCI治疗。

较多大型的逆行CTO-PCI注册研究表明逆向策略对于提高CTO-PCI成功率非常重要［22，25-26］，尤其是对于某些正向策略失败的复杂CTO病变。笔者较早开展逆向介入治疗技术，对该技术有一定的见解与体会。首先，仔细阅读冠脉造影结果并对CTO病变的特点进行分析，是行PCI治疗的重要第一步。其次，根据CTO所在血管的解剖特点选择强支撑指引导管也非常重要。此外，术中应注意每半时测一次活化凝血时间（ACT），并使其保持在300 s左右，以避免急性导管内血栓形成。

该技术通常包括3个重要步骤：（1）逆向导丝通过侧支循环：在笔者失败的病例中，约78.1%的病例是因为无法通过侧支循环而失败。首先必须做好冠脉造影：①造影过程中不要移动床位，以避免图像采集质量不高。②充分暴露侧支循环和CTO远端的情况。③右冠的右前斜造影是逆向PCI最基本功底之一，通过右冠造影观察评估前降支CTO远端情况。其次，认真分析冠脉造影图像和评估侧支循环是逆向PCI术者的基本要求。最后，选择最有利于通过的侧支循环，以及合理应用逆向导丝技术和微导管通过技术。可使用导丝探查技术通过室间隔支，即根据对冠状动脉造影图像的记忆以多角度了解室间隔支的走形，在微导管的支持下，逆向导丝轻柔前进，幅度不宜过大、切忌粗暴推送；通过导丝头端的触觉反馈判断有无遇到阻力，注意要从阻力最小的路径前进，导丝遇到阻力出现弯曲变形时应回撤并改变角度后继续前进。（2）逆向导丝通过CTO病变：笔者在近年来的逆向PCI病例中，71%～72%是应用反向CART技术。该技术应注意以下要点：①尽早启动该技术。多体位造影，正、逆向导丝可以相互照应，尽量使正向导丝跟逆向导丝互相接近。②应使正向导丝尽量靠近血管真腔，尽量操控逆向导丝通过CTO病变。③建议沿正向导丝送入直径为2.0 mm的球囊以减少扩张的假腔范围。球囊扩张的位置尽量靠近CTO病变血管的近端，尽量减少在内膜下扩张的范围。④球囊扩张后支架置入前应禁止经正向造影，以避免扩张后产生的夹层向远端延伸。如果正向的球囊扩张后，逆向导丝难以进入近端血管真腔，可借助血管内超声（IVUS）指导。对于LAD开口的CTO病变，IVUS指导是非常好的方法。（3）导丝体外化建立轨道：笔者常使用穿微导管技术，即操控正向导丝穿入在正向指引导管内的逆向微导管，并通过CTO病变，完成PCI轨道的建立［9］。此外，也可以应用RG3专用导丝。

3.4 PCI策略的选择在笔者看来，最佳的CTO开通技术策略取决于CTO病变的血管造影特征，因此应仔细阅读冠脉造影结果并对CTO病变的特点进行分析后选择最佳CTO-PCI策略。此外，如果首选技术未能顺利通过CTO病变时，早期改变PCI策略可以最大程度提高成功率，减少透视及对比剂应用。近期美国推出的杂交介入策略建议从双侧冠状动脉造影重点评估CTO的4种解剖特征（近端纤维帽是否模糊、靶血管远端情况、有无介入侧支情况和CTO病变长度），如果具备以下3个条件，即闭塞段近段纤维帽不明确、远段血管直径＜2 mm且有分支、存在合适的侧支循环则可首选逆向策略［26］。如果不符合上述3个条件则首选正向策略，并强调ADR技术。此外，亚太CTO俱乐部也推出CTO-PCI流程［27］，但优先采用平行导丝技术和IVUS引导的导丝技术策略而不是ADR技术。目前中国CTO俱乐部也出台了中国CTO-PCI推荐路径［18］，为复杂CTO-PCI提供了良好的方案，介入医生应努力学习并充分掌握，积极开展CTO介入技术尤其是逆向PCI技术，提高手术质量和效率、减少手术并发症，使更多临床患者获益。

4 结束语

总之，随着专门介入器械的临床应用，目前CTO-PCI技术取得长足进步，CTO-PCI手术成功率不断提高，现行欧美指南更是把CTO-PCI作为IIa类推荐（B级证据）。近期三大RCT研究结果不一，CTO-PCI的获益目前有在争议，需要更多设计科学、严谨的随机对照、真实世界研究开展，为CTO-PCI治疗指明合适的临床指征、最佳技术和策略。