多囊卵巢综合征与焦虑症或抑郁症共病的研究进展

谭秋晓 曾静 李荔

广东省妇幼保健院暨广州医科大学附属广东省妇儿医院妇产科（广州 510010）

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是困扰育龄期女性的常见内分泌疾病，患病率约为8%～13%，是导致女性不孕不育的主要原因之一［1］。国际上通用的鹿特丹标准认为，在排除其他疾病干扰的前提下，满足以高雄激素血症为临床或生化表现、长期持续无排卵、卵巢多囊改变中的两点或两点以上方可诊断为PCOS，临床上常表现为多毛症、痤疮、脱发、月经紊乱或闭经、不孕症、超声诊断多囊卵巢以及肥胖症、胰岛素抵抗等代谢综合征［2］。

PCOS的病因尚不完全清楚，目前没有根治的办法，临床治疗主要以调节生活方式、调节月经周期、降雄、促排卵治疗等手段为主，其病程趋于慢性。研究表明，慢性病患者相比于正常人更容易罹患精神心理障碍，焦虑症、抑郁症对慢性病患者的生存质量满意度有显著影响［3］。随着现代医疗水平的提升，PCOS的症状已能得到很好的控制，然而其导致的精神心理学问题却日益突出。精神健康在当代医疗模式中占有越来越高的比重，近年来，越来越多国内外学者关注PCOS患者的精神心理健康，并认为改善PCOS患者精神状态有利于疾病的积极治疗同时提高患者的生存质量。在精神方面疾病中，焦虑症和抑郁症是社区中最常见也是最重要的两种疾病。目前，国内外研究发现在PCOS患者中焦虑症或抑郁症的发病几率较正常社区人群升高，提示PCOS可能与焦虑症或抑郁症的发病有关。虽然PCOS与焦虑症或抑郁症无论从诊断还是从治疗而言都属于两个独立的疾病单元，但是从临床观察可发现PCOS可能在某些方面的作用下导致焦虑症或抑郁症的发病，只是我们目前无法提供能够解释二者同时发病的单一诊断，即所谓“共病（comorbidity）”［4］。了解PCOS患者中焦虑症或抑郁症的发病情况，挖掘其可能发病因素，在对其预防及治疗中均具有重要的临床价值。因此，为进一步了解三者之间的关系，本文将从PCOS患者并发焦虑症或抑郁症的研究现状、影响其发病的因素及治疗三方面展开探讨。

1 焦虑症、抑郁症在PCOS患者中的国内外研究现状

抑郁症，包括重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）和临床抑郁症，是一种常见且严重的精神障碍。抑郁症的诊断需要情绪的明显改变，其特征为悲伤或易怒，并且伴随多种心理或生理学改变，如持续的悲伤，焦虑或“空虚”状态，无望或悲观，易怒，有罪感，无价值感和无助感，缺乏爱好，睡眠困难甚至自杀想法等，此情绪改变几乎每天都出现并持续两周可诊断为抑郁症［5］。焦虑症中最常见的广泛性焦虑障碍（generalised anxiety disorder，GAD）通常是利用第五版精神疾病诊断和统计手册（DSM-5）和第十版国际疾病分类（ICD-10）来评估的，持续六个月以上出现DSM-5中的三条或ICD-10中的四条以上的症状，如烦躁不安或情绪低落，易疲劳，注意力不集中，烦躁不安，肌肉紧张，睡眠障碍等，可诊断为焦虑症［6］。对患者焦虑症或抑郁症的诊断及评估通常是通过多种自评量表来评估的，如汉密尔顿抑郁评定量表（Hamilton depression rating scale，HDRS），贝克抑郁量表（Beck Depression Inventory，BDI），医院焦虑及抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS），症状自评量表（symptomchecklist 90，SCL-90），抑郁症筛查量表（patient health questionnaire，PHQ-9），广泛性焦虑障碍量表（generalised anxiety disorder assessment，GAD-7）等。研究表明，PCOS患者容易承受更多的心理压力［7］。SULAIMAN等［8］的病例对照研究指出，PCOS患者患焦虑症及焦虑症的风险比增加。COONEY等［9］通过Meta分析指出，与健康人群相比，PCOS患者更容易患抑郁症（OR：3.78；95%CI：3.03 ～ 4.72）及焦虑症（OR：5.62；95%CI：3.22～ 9.80），PCOS是焦虑症及抑郁症（尤其是中、重度抑郁症）的相关危险因素。国内学者的研究亦指出，PCOS以及其相关症状是导致焦虑症及抑郁症发病的重要危险因素［10］。可见PCOS较正常人群更容易患精神障碍，其中焦虑症及抑郁症是最常见的发病形式。

2 病因

PCOS患者同时合并焦虑症或抑郁症的病因可能与下列因素有关：

2.1 代谢综合征代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是向心性肥胖、血脂异常、高血压、高血糖、胰岛素抵抗等一系列代谢异常的统称。PCOS患者容易合并MS，而MS可能导致焦虑症及抑郁症的发病。EMEKSIZ［11］的一项针对PCOS青少年的研究发现，PCOS青少年的抑郁症及焦虑水平明显较高，尤其是广泛性焦虑和社交焦虑，且较高的BMI与较高水平的抑郁和广泛性焦虑有关。EREIRA［12］的meta分析发现，肥胖者患抑郁症的可能性较营养正常者高32%。上述研究提示PCOS合并代谢异常者较正常人群更容易罹患焦虑症或抑郁症。

2.2 不孕症不孕症是PCOS的主要临床表现，研究表明，患有不孕症的女性患抑郁、焦虑的比例较正常对照组女性显著升高［13］。患不孕症的PCOS患者的SCL-90得分较单纯不孕症患者更高［14］，同时其血清5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）及其代谢产物5-吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA）、多巴胺（dopamine，DA）及其代谢产物高香草酸（homovanillic acid，HVA）浓度较其显著降低。DA可抑制卵巢切除患者的GnRH释放，降低促性腺激素水平。下丘脑DA水平下调会导致促黄体生成素（luetinizing hormone，LH）升高，而下丘脑低5-HT水平是抑郁症的主要发病机制［5］。李赛姣等［15］的研究同样表明PCOS不孕患者较非PCOS不孕患者更容易抑郁、人际关系敏感等精神障碍，且其中继发不孕的PCOS患者较原发不孕PCOS患者更容易出现焦虑、躯体化、人际关系敏感、强迫症等精神障碍。PCOS伴不孕症的患者其焦虑症、抑郁症的发病机制可能与单胺神经递质功能异常相关。

2.3 高雄激素血症PCOS患者高雄激素血症表现为血清高睾酮水平、多毛症及痤疮。研究指出，白种人女性高血清总睾酮水平会增加患抑郁症的风险［16］。PASCH等［17］首先通过改良Ferriman-Gallwey评分系统以及自评量表评价PCOS患者是否伴有多毛症，再通过贝克抑郁量表评估患者是否患有抑郁症。结果表明患者对自身多毛的认知程度较临床评分有很大差异，患者自评结果比临床评分结果要严重得多，且只有自我评价为多毛症的PCOS患者同时患抑郁症的风险与之有显著相关。康丽阳等［18］发现，痤疮患者存在不同程度的抑郁，病情越严重、病程越长及性别为女性的患者抑郁程度越严重。KLIMCZAK等［19］团队发现，PCOS患者抑郁症发病与血脂水平、总胆固醇、雄激素水平显著相关，提示患者雄激素水平和血脂水平可能增加抑郁症发病的风险。因此，高雄激素血症带来的多毛症及痤疮对患者造成的困扰需要引起重视。

2.4 病理生理学机制PCOS患者同时患有焦虑症或抑郁症的发病机制尚不明确。对于抑郁症，单胺神经递质缺乏假说是目前主流的理论之一［20］。去甲肾上腺素能系统和5-HT能系统几乎遍布整个大脑，表明这一系统能够调节许多领域的感觉、思维和行为。早期的抗抑郁药通过阻断突触前神经元对去甲肾上腺素和5-HT的再摄取，从而增加突触中这两种神经递质的可用性并增强对突触后神经元的刺激来发挥抗抑郁作用。而单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitor，MAOI）是通过分解突触前神经元的去甲肾上腺素或5-HT，增加神经递质可用性来发挥抗抑郁作用。这些发现导致单胺神经递质缺乏假说的出现。下丘脑-垂体-肾上腺素轴（hypothalamic-pituitaryadrenal axis，HPA）异常也被认为是抑郁症发病的另一机制，抑郁症患者血浆皮质醇、促肾上腺皮质激素释放激素及其相关RNA及蛋白质水平均升高［5］。此外，维生素D缺乏被认为是肥胖女性抑郁症发病的独立危险因素［21］。对于焦虑症的发病机制，可能与个体认知、对情感变化的高敏感性有关。焦虑症患者对于消极情绪反应激烈，且与非焦虑症者相比更难以应对这类消极情绪造成的影响。Meta分析指出焦虑症发病与生活经历和环境的压力显著相关，与遗传、血清素1-A受体基因的多态变异也有一定的相关性［22］。焦虑症发病还可能与HPA轴失调，促炎、抗炎细胞因子的变化有关［23］。事实上，焦虑症及抑郁症常同时发病，85%的抑郁症患者出现明显的焦虑，90%的焦虑症患者有抑郁表现，可能与二者具有共同遗传易感性相关［24］。抑郁症或焦虑症的发病均与HPA轴异常有关，提示PCOS可能通过某种方式引起HPA轴紊乱导致焦虑症或抑郁症的发病。关于PCOS与焦虑症或抑郁症共病的具体机制仍待进一步研究。

综上所述，目前尚无证据表明PCOS与焦虑症或抑郁症发病在病理生理学机制上有直接相关，但是疾病给患者在代谢、生育、外观方面带来的影响却是直观的，该影响再加上疾病本身慢性病程的不可治愈性，很有可能共同构成焦虑症或抑郁症发病的病因。因此，PCOS患者焦虑症或抑郁症发病几率升高很有可能不是PCOS本身造成的，而是PCOS对生活造成的困扰而成的。临床上对于PCOS与焦虑症或抑郁症共病的患者所采取的干预方式应该着重针对其代谢、生育、外貌方面的影响进行对症治疗，辅以生活方式的管理及认知行为治疗。

3 针对焦虑症或抑郁症的治疗

3.1 非药物治疗

3.1.1 生活方式管理对PCOS患者的首选非药物治疗为生活方式的管理，包括运动与减肥。适量的运动不仅能恢复下丘脑-性腺轴的排卵功能、降低血糖及游离雄激素水平，还能改善患者的抑郁或焦虑症状。CONTE等［25］的概述发现，PCOS患者在进行运动后，患者的生存质量、抑郁、焦虑症状均得到改善。另一项针对肥胖PCOS患者（身体质量指数27～42 kg/m2）的RCT研究指出，16周的减肥治疗或16周的口服避孕药（oral contraceptive pill，OCP）治疗可显著改善患者的生存质量、焦虑症及抑郁症，而减肥与OCP联合治疗效果更佳［26］。

3.1.2 脱毛EKBACK等［27］的研究发现，多毛症的严重程度与较低生存质量水平，焦虑及抑郁症状显著相关，并指出为多毛症患者提供有效的脱毛治疗较单纯药物治疗更有意义。SPRITZER等［28］则认为，对于PCOS多毛症患者的治疗应该根据多毛症的严重程度以及其对患者造成的痛苦程度进行分类，再选择合适的治疗方法。脱毛治疗对改善PCOS患者焦虑症或抑郁症的效果尚待进一步的探讨。

3.1.3 心理干预认知行为治疗（cognitive behavioral therapy，CBT）是美国内科医师学会推荐用于治疗抑郁症及焦虑症的一线方案［29］。STEFANAKI等［30］的一项RCT研究发现，正念技术（mindfulness techniques）能显著减轻PCOS患者的焦虑及抑郁情况，提高生存质量。COONEY［31］的一项RCT研究发现，CBT+生活管理较单纯生活管理减轻更多体重，提高生存质量，并能显著降低焦虑及抑郁评分量表得分。

CBT疗法与生活管理对精神障碍患者的治疗起到关键作用，此方法同样适用于PCOS与焦虑症或抑郁症共病的患者，联合应用效果更佳，在减轻焦虑或抑郁症状同时降低BMI，增加机体对胰岛素的敏感性，推荐用于所有PCOS与焦虑症或抑郁症共病的患者，尤其是轻、中度患者。

3.2 药物治疗

3.2.1 口服避孕药美国临床内分泌协会推荐OCP用于治疗PCOS患者月经紊乱及多毛症、痤疮等高雄激素血症表现。PCOS患者饱受月经紊乱与多毛症困扰，不孕症和多毛症还是PCOS焦虑或抑郁发病的可能病因。OCP能改善PCOS患者的月经周期及高雄症状，理应对精神状态的改善有所帮助，正如前面DOKRAS等［26］所述。然而，ZETHRAEUS等［32］对340例年龄介于18～ 35岁的PCOS患者进行3个月的随机双盲试验，结果发现口服OCP组的总体幸福感较安慰剂组显著降低，而对抑郁症的影响则无统计学意义。CINAR等［33］对36例PCOS患者进行研究，发现在OCP治疗前有8位患者抑郁评分已达到临床诊断标准，其主要抱怨为多毛症与月经不调。使用OCP治疗后，36位患者得到规律的月经周期，多毛症也得到显著改善，其中8位治疗前具有抑郁症的患者有5位抑郁评分降低，然而有4例患者抑郁评分增加，焦虑症评分量表变化则均无统计学意义，提示OCP对PCOS患者抑郁症或焦虑症改善无显著影响。对于单纯使用OCP避孕的正常女性而言，CHESLACK等［34］发现，1 105位育龄期正常女性在使用OCP避孕后能减少惊恐发作，然而与焦虑症或抑郁症发病的联系无统计学意义，提示尽管OCP具有避孕、调整月经周期以及降低卵巢癌、子宫内膜癌及结直肠癌的发病风险，保护骨矿物质密度等优点，其对精神方面的影响有限。SKOVLUND等［35］对丹麦全国100万名年龄介于15～34岁的妇女进行前瞻性队列研究，更是发现激素避孕，尤其是青少年使用激素避孕，是抑郁症发病的相关危险因素，提示抑郁症可能是OCP使用的潜在不良反应。目前关于PCOS患者使用OCP治疗后焦虑或抑郁评分变化的研究过少，样本量过小，但总体而言，短期OCP对抑郁或焦虑状态的改善有益或无害，而使用OCP的PCOS患者在改善症状的同时，生活质量可得到明显提升［36］。因此，虽然目前的研究仍缺乏更大样本量的数据支持，但是考虑到OCP对PCOS治疗的价值及对患者生活质量的提升，仍应鼓励患者积极接受OCP治疗。

3.2.2 单孕激素PCOS患者除了可以用OCP调整月经周期以外，也可以用单孕激素来调整。一项关于地屈孕酮调整月经周期的多中心观察性研究显示，996例月经不规则女性在接受地屈孕酮治疗后，焦虑患者的比例显著下降［37］。另一项研究发现，黄体酮及其代谢产物水平上调可能改善患者抑郁症、焦虑症、压力和创伤后应激障碍等精神症状［38］。单孕激素除了可用于调整PCOS患者月经周期以外，还有改善患者焦虑或抑郁情绪的潜力，其具体作用机制尚待进一步研究。

3.2.3 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂适用于有胰岛素抵抗的PCOS患者，其中二甲双胍及吡格列酮是常用的胰岛素增敏剂。二甲双胍长程治疗可能通过改善患者的认知功能来发挥抗抑郁作用［39］。吡格列酮虽然是胰岛素增敏剂，但同时也具有重要的抗炎、神经保护和抗兴奋性毒性的作用。对于中重度抑郁患者，即使没有MS或糖尿病，吡格列酮也是安全有效的短程辅助治疗［40］，提示吡格列酮改善抑郁症的机制可能与其胰岛素增敏作用无关，而与其核转录因子过氧化物酶体增值物激活受体-γ（PPAR-γ）的激动剂特性有关。近年来，国内医生使用小檗碱（黄连素）来治疗PCOS患者的胰岛素抵抗，并取得不错的疗效［41］。事实上，小檗碱本身即具有抗抑郁作用，药理机制可能是通过调节中枢神经系统单胺能神经递质，降低下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素浓度从而调节HPA轴，增加脑内BDNF表达从而达到抗抑郁效果［42］。目前尚无相关研究证实小檗碱能改善PCOS伴焦虑症或抑郁症患者的精神状态，此方向具有潜在研究价值。

3.2.4 抗精神病药物若PCOS患者MDD或GAD症状严重，则需要考虑使用抗精神病药物对症治疗。对于合并MDD的患者，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs）、5羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）、阿法美拉汀、安非他酮、米氮平是其一线药物选择［43］。新型抗抑郁剂SSRIs和SNRIs具有较少不良反应和较高的耐受性，SSRIs在减轻抑郁症患者抑郁情绪方面具有一致的优越性［44］。而对于合并GAD的患者，SSRIs和SNRIs通常是本病的一线药物治疗［6］。

4 结语及展望

PCOS是一种病因不明的疾病，涉及多种可能的发病机制。尽管目前针对PCOS的蛋白质组学研究开展得如火如荼［45］，但是在找到明确的主要发病机制之前，尚无药物可以根治，因此在缓解症状的同时如何提高患者生存质量显得尤其重要。随着人们生活水平的提高，临床医师对每个PCOS患者的关注点不应只停留在疾病的诊断及治疗层面，更应注重患者的精神健康。

在此，笔者回顾了国内外学者对PCOS患者与焦虑症、抑郁症共病的研究进展，分析可能的病因并找寻相应的治疗对策。遗憾的是，目前的研究尚存在一定的局限性。首先，目前的国内外研究大部分是横断面研究，入组的实验组患者只能假定该患者在罹患PCOS前没有患焦虑症或抑郁症。其次，尽管研究表明PCOS患者与非PCOS者相比焦虑症和抑郁症发病率均增加，代谢综合征、不孕症、高雄激素血症可能是导致其发病的原因之一，但关键的病理生理学机制仍未明。因此，对于PCOS患者而言，一旦确诊合并焦虑症或抑郁症，其治疗手段还应主要根据该精神病的临床指南来选择。

在未来，PCOS患者精神心理健康一定会倍受重视，未来应着重找寻导致PCOS患者抑郁及焦虑发病风险增加的主要机制，以便更有针对性地进行干预及治疗。而临床治疗也应该注重个体化，由单一学科诊疗模式转变为针对PCOS患者的妇产科-内分泌科-皮肤科-精神科的多学科诊疗模式（multi disciplinary team，MDT）。