视神经脊髓炎谱系疾病伴间质性肺疾病1例

谷明明

［作者单位］250031山东济南，解放军第九六○医院神经内科（谷明明）

视神经脊髓炎谱系疾病 （neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一类免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。NMOSD可以合并多种结缔组织病 （connective tissue disease，CTD），如系统性红斑狼疮 （systemic lupus erythe-matosus，SLE）、干燥综合征、皮肌炎等［1-4］。

间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是以弥漫性肺实质、肺泡炎和间质纤维化为基本病理改变，以活动性呼吸困难、影像学显示双肺网状、结节状或磨玻璃状阴影、限制性通气障碍和低氧血症为临床特点的不同类疾病群构成的临床病理实体的总称。ILD可以在多种系统性自身免疫性疾病中出现，但NMOSD合并ILD的病例目前报道较少。现报道1例合并ILD的NMOSD。

1 临床资料

患者，女，50岁，因“发热、咳嗽3 W，四肢麻木、无力2 W”于2016年4月1日入院。患者于3 W前无明显诱因出现咳嗽、胸闷，咳嗽日间重，干咳为主，偶有少量咯痰，活动后胸闷加重，休息可缓解。伴发热，体温最高38.5℃，多为午后及夜间发热，无畏寒、寒战，无胸痛、咯血、心悸。在当地医院按“感冒”治疗，效果不佳。之后给予头孢类抗生素及左氧氟沙星治疗，无明显效果，曾临时应用激素治疗，具体剂量不详，体温能够降至正常，咳嗽、胸闷有所好转，停用激素后症状再次出现。2 W前出现左下肢麻木、无力，次日出现右下肢麻木、无力，逐渐出现双上肢麻木、无力及颈部瘙痒，伴小便费力和便秘。无头晕，无视物成双、视力下降，无饮水呛咳或吞咽困难。患者当地医院行头颅MRI+胸椎MRI，提示：脑内多发缺血灶；T5～6椎体节段脊髓内异常信号。为进一步明确诊断于2016-04-01以“四肢无力待查；肺炎”收入笔者所在科。2013年2月患者曾因吞咽困难伴头晕、双下肢无力在当地医院住院治疗。当时头颅MRI提示：右侧丘脑及桥脑左侧长T1长T2异常信号，脑内多发缺血灶。按“脑梗死”治疗1个月左右症状逐渐较前好转，双下肢无力在2个月左右基本恢复正常，未复查头颅MRI。入院体检：体温37.8℃，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。神志清，言语清晰，颅神经未查见异常，四肢肌力Ⅳ-级，肌张力正常，四肢腱反射（+++），颈部以下针刺感及深感觉减退，双侧指鼻试验及跟膝胫试验稳准，腹壁反射未引出，双侧Chaddock’s征阳性，颈软，脑膜刺激征阴性。辅助检查：WBC 9.52×109/L，中性粒细胞百分比30.5%，淋巴细胞百分比58.2%；FT4 16.16 pmol/L（7.86～14.4 pmol/L）；血抗 AQP4 抗体阳性（滴度1∶10，间接免疫荧光法）；抗核抗体阳性（滴度 1∶320，间接免疫荧光法），RO-52 强阳性（免疫印迹法）；血沉 30 mm/h（0～20 mm/h）；抗 O、类风湿因子正常、C 反应蛋白 8.6 mg/L（0～8 mg/L）；血清同型半胱氨酸、维生素B12正常；脑脊液压力正常；脑脊液白细胞 15×106/L （0～10×106/L）、 蛋白 0.49 g/L（0.15～0.45 g/L）、IgG 36.5 mg/L（0～34 mg/L）；脑脊液抗AQP4抗体阳性（滴度1∶10，间接免疫荧光法）、寡克隆电泳区带阴性；结核菌感染T细胞检测阴性；巨细胞病毒 （IgM）、Ⅰ～Ⅱ型单纯疱疹病毒（IgM）、流感病毒 A（IgM）、流感病毒 B（IgM）、副流感病毒 （IgM）、腺病毒 （IgM）、呼吸道合胞病毒（IgM）、肺炎衣原体（IgM）、肺炎支原体（IgM）、嗜肺军团菌（IgM）均阴性；乙肝五项、丙肝、梅毒、HIV抗体均阴性。肺功能检查结果：轻度限制型通气功能障碍、残气容积增加、弥散功能降低。胸部CT（320排）显示：双肺弥漫分布网格状、索条状、磨玻璃状密度增高影，并可见多发囊状无肺纹理透光区，纵膈内未见明显肿大淋巴结，考虑为双肺间质性肺炎。颈椎MRI显示：C2～5椎体节段脊髓内异常信号，T1WI呈等信号，T2WI及T2Flair呈高信号。胸椎MRI显示：T5、6椎体节段脊髓内条状异常信号，T1WI呈低信号，T2WI呈高信号，考虑为软化灶。头颅MRI显示：双侧基底节区、放射冠区、半卵圆中心多发点状、斑片状异常信号，T1WI呈等信号或低信号，T2WI及T2Flair呈高信号，提示脑内多发腔隙性梗死、缺血灶。视觉诱发电位P100潜伏期及波幅均正常。入院诊断：视神经脊髓炎谱系疾病；肺间质病变。治疗方案：给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠1 g，静脉滴注1 次/d×3 d，500 mg静脉滴注 1 次/d×3 d，240 mg静脉滴注 1 次/d×3 d，120 mg静脉滴注 1 次/d×3 d，12 d后改为醋酸泼尼松片60 mg口服1次/d，并给予吗替麦考酚酯胶囊1 g/d口服。转归：住院后3 W患者病情逐渐好转，四肢肌力恢复至Ⅴ-级，感觉平面下降至T4节段，大小便功能基本恢复。体温逐渐恢复正常，胸闷、咳嗽好转。复查血常规中性粒细胞百分比、血沉、CRP恢复正常。复查颈椎MRI原有病灶较之前明显缩小，胸椎MRI较之前无明显变化。

2 讨论

该患者起病急，首先表现为发热、咳嗽，抗生素治疗无效，肺部CT显示肺间质病变。随后患者出现急性脊髓炎的表现，血及脑脊液抗AQP4抗体阳性，同时排除了感染性疾病、副肿瘤综合征、系统性自身免疫病神经系统损害等需要与NMOSD相鉴别的疾病，符合2015年国际NMO诊断小组制定的NMOSD诊断标准中AQP4抗体阳性的NMOSD（至少出现一项核心临床症状；可靠的方法检测AQP4IgG 阳性；排除其他诊断）［5］。

NMOSD作为中枢神经系统的自身免疫病可以与多种CTD合并存在［1-4］。IDL是CTD的常见系统性表现之一。NMOSD合并CTD时可以出现IDL的表现。David Delman等［3］曾报道过1例合并DM的NMOSD患者，同时出现IDL。该患者虽然抗核抗体阳性，但无多器官系统受累的表现，不能诊断为任何一种CTD。不合并CTD但出现ILD的NMOSD目前鲜见报道。

AQP4抗体作为NMOSD的特异性抗体，在NMOSD的发病机制中发挥着重要的作用［6-8］。目前研究发现，APQ4除在中枢神经系统表达以外，在肺、心脏、脾脏、肝脏中也有表达，其中中枢神经系统和肺组织中AQP4 mRNA的表达最高。AQP4有M1和M23两种亚型，其中神经系统以表达AQP4 M1亚型mRNA为主，神经系统以外的组织器官以表达AQP4 M23亚型mRNA为主，但肺组织中除M23亚型mRNA的表达外同时也有M1亚型mRNA的较高表达。目前的研究推测，NMOSD之所以很少累及神经系统以外的组织器官是由于AQP4 M1 mRNA与AQP4 M23 mRNA之比在两者之间存在差异有关［9］。但AQP4抗体是否在少数患者中与肺组织AQP4蛋白结合后影响AQP4蛋白功能活性，从而导致ILD，目前尚缺乏相关的报道和研究。

ILD是多种CTD的系统性表现之一，如果NMOSD合并CTD，可以与ILD合并存在。该患者目前虽然不符合CTD的诊断标准，但抗核抗体阳性，其中RO-52强阳性，是否最终有可能向SLE或其他CTD发展，而ILD可能仅是其系统性表现的首发症状，之后是否会相继出现CTD的其他系统性症状，还需要进一步随访证实。