改善冠心病患者低密度脂蛋白胆固醇的研究进展

智 凤, 徐日新

(1. 大连医科大学 研究生院, 辽宁 大连, 116044; 2. 江苏省苏北人民医院 心血管内科, 江苏 扬州, 225000)

随着社会发展进程加快，居民不健康生活方式逐渐流行，心血管病(CVD)危险因素普遍暴露，心血管病发病人数持续上升，据推算CVD现患病人数已达2.9亿[1]。目前, CVD 死亡居城乡居民总死亡原因的首位，高于肿瘤及其他疾病，而血脂异常是心血管病的重要危险因素[1]。研究[2-3]表明，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)异常升高促进了动脉粥样硬化和心血管事件的发生，降低LDL-C可在一定程度使相关临床事件发生风险降低。目前，各国血脂指南均将降低致动脉粥样硬化性胆固醇作为动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)防治的首要目标。然而血脂异常国际研究(DYSIS 研究)[4]表明，目前中国高危和极高危患者的LDL-C 达标率较低，仅54.8%和39.7%。CHILLAS研究[5]显示98.1%的受试者未完全按照急性冠状动脉综合征(ACS)二级预防服用他汀类药物(大多数使用的是阿司匹林、氯吡格雷及β受体阻滞剂)。目前，降低LDL-C的药物有多种，本研究就他汀类药物、依折麦布、PCSK9抑制剂单独或联合用药综述如下。

1 “胆固醇学说”与他汀类药物的基石作用

人们对ASCVD的探索已逾百年，在粥样硬化斑块形成的各种学说中，最具说服力的仍是“胆固醇学说”。“胆固醇学说”认为，胆固醇是动脉粥样硬化斑块的主要成分，没有胆固醇就没有粥样斑块。只要通过药物或非药物手段将循环胆固醇水平显著降低，即可显著减少不良心血管事件的发生。近20年来，他汀类药物在血脂异常干预与心血管疾病防治方面取得了巨大成功，而贝特类、烟酸、鱼油等降脂药物却逐渐被边缘化，其主要原因是他汀类药物具有可靠而显著的降胆固醇作用。

1994 年公布的4S研究[6]首次证实他汀类药物(辛伐他汀)在冠心病二级预防中的重要作用。此后又有试验证实，他汀类药物可显著降低LDL-C水平，进而阻断甚至逆转粥样斑块的形成，降低心血管事件的发生率及病死率，巩固了他汀类药物的基石地位。2010年的CTT他汀荟萃分析[7]显示, LDL-C 每降低1.0 mmol/L, 心血管事件发生率可降低约20%, 全因病死率可降低约10%, 而非心血管原因的病死率未增加。这些临床研究为他汀类药物的临床应用提供了可靠依据。

2 “胆固醇学说”与“炎症假说”

有大量研究[8]证实他汀类药物的许多非脂质调节作用，包括抗炎、抗氧化、抗栓、改善内皮功能、减轻血管重构、免疫调节及神经保护等。2015年的一篇综述[9]概述了血管内皮的慢性炎症反应、氧化应激等与动脉粥样硬化性心血管病发生的关系，证实了炎症反应是动脉粥样硬化的病理生理机制的组成部分。一项meta分析[10]结果表明，不同的促炎细胞因子都与冠心病风险相关，这种风险独立于传统危险因素之外，呈接近对数线性的相关。这些发现支持“炎症假说”，但还需要进一步研究来评估因果关系。另有研究[11]表明，在24个月的强化他汀治疗过程中, C反应蛋白水平与主要不良心血管事件相关，尽管对冠状动脉疾病患者积极进行他汀治疗，炎症仍可能为剩余心血管风险的主要驱动因素。JUPITER试验[12]结果表明，经瑞舒伐他汀治疗后LDL-C和炎症反应(hS-CRP)均得到抑制的患者能更显著地降低风险。IMOROVE-IT研究[13]显示，他汀联合依折麦布可显著降低心血管事件的发生率，但并不能证明治疗效果是由单纯LDL降低介导，因为其他脂蛋白与超敏C反应蛋白也发挥了作用。2017年公布的CANTOS研究结果首次证明抗炎药物可以减少心血管疾病的发病，研究二次分析[14]结果显示，保持LDL-C相同水平，心血管事件和全因病死率的下降与循环中炎症因子(hS-CRP)的降低密切相关。由此，提出动脉粥样硬化“炎症假说”。事实上，炎症反应和氧化应激是促进胆固醇进入血管内膜，并在血管内膜里形成斑块必不可少的机制。因此，“炎症假说”进一步论证和强化了“胆固醇理论”的重要性。他汀类药物确有抗炎、抗氧化应激、保护血管内皮功能等作用，但其临床获益的主要机制仍然是降胆固醇。

3 关于强化调脂治疗的研究进展

3.1 强化他汀的相关研究

目前强化他汀治疗已积累丰富的循证医学证据。PROVE-IT研究[15]发现，相较普伐他汀40.0 mg, 阿托伐他汀80.0 mg可显著减少主要心血管事件。TNT研究[16]显示，阿托伐他汀80.0 mg较10.0 mg可进一步降低主要心血管事件发生率，研究结束时2组LDL-C降幅相差24.5%。IDEAL研究[17]表明，阿托伐他汀80.0、40.0 mg组较辛伐他汀20.0、40.0 mg组相比, 2组LDL-C降幅相差16.4%。2013年ACC/AHA指南[18]推荐所有临床确诊的ASVCD患者不论LDL-C水平直接进行高强度他汀治疗; 2016年欧洲心脏病学会(ESC)血脂指南[19]推荐所有ACS患者早期启动高剂量他汀治疗。

然而，也有一些研究发现强化他汀治疗不能明显减少主要终点事件。A-Z研究中，大剂量辛伐他汀组(40.0、80.0 mg)与对照组(安慰剂、辛伐他汀20.0 mg)对比并未实现临床获益。SEARCH研究显示，辛伐他汀80.0 mg与20.0 mg的患者主要心血管事件无显著差异。CHILLAS研究[5]提示，中国ACS患者的基线胆固醇水平较低，他汀剂量加倍后LDL-C水平仅下降6.4%, 并没有更多临床事件的获益。另一项荟萃分析[20](VQYAGER研究)提示，他汀剂量加倍仅可使LDL-C降幅增加4.0%～7.0%。CTT的他汀荟萃分析[7]显示，无论LDL-C基线如何，受试者均可从强化降LDL-C中获益，且LDL-C的绝对值下降与心血管事件呈线性相关，但基线LDL-C≥3.0 mmol/L的患者获益更多。IDEAL研究[17]中，强化治疗组因转氨酶升高致停药率较高。HPS2-THRIVE研究结果显示，中国患者在接受他汀治疗阶段的肌病发生率以及肝胆不良反应发生率明显高于欧洲人群，提示中国患者达到同样LDL-C目标所需他汀剂量偏低，中国人对同等剂量他汀的耐受性较差[21]。

综合以上，虽然现有的关于强化他汀的研究并不都是阳性结果，但对于极高危患者应用强化他汀策略已经达成共识。强化他汀治疗存在瓶颈，任何一种他汀剂量倍增时, LDL-C进一步降低幅度仅约6.0%(他汀剂量和降胆固醇水平存在“6.0%效应”)，而不良反应危险性增加。强化他汀治疗在基线胆固醇明显升高的人群中获益更多，中国人群基础LDL-C水平偏低，多数在3.4 mmol/L以下[22], 且可能存在耐受性差的问题[21], 因此强化剂量他汀的临床应用价值有待进一步明确。有新的研究结果提示，在极高危患者血脂管理上，联合用药强力降脂将挑战传统单一他汀类药物强化策略。

3.2 他汀联合依折麦布

人体循环胆固醇水平主要受两个因素的调节，即肝脏合成与肠道吸收，二者相互影响，处于一种动态平衡状态下: 肝脏合成胆固醇增多时，肠道吸收胆固醇的总量会减少; 反之亦然。他汀类药物的作用机制是抑制肝脏合成，依折麦布则通过减少肠道吸收发挥作用。理论上，联合应用这两种作用机制不同的药物可以显著增强降胆固醇作用。

IMOROVE-IT研究[13]表明，与单用辛伐他汀相比，联合应用辛伐他汀与依折麦布可以使LDL-C进一步降低23.0%, 主要心血管事件发生率降低6.4%, 不良事件发生率无显著差异，此研究的临床意义在于为不能耐受大剂量他汀者提供了替代方案，更加提示了“LDL-C越低越好”的理念。PRECISE-IVUS研究[23]显示，由于作用机制互补，在9～12个月的随访期间，与单用阿托伐他汀组相比，阿托伐他汀+依折麦布组LDL-C降低更显著，冠状动脉斑块逆转更突出，尤其对于急性冠脉综合征患者；此项研究进一步论证了胆固醇水平降低是防治ASCVD的核心机制; 此研究结束时, 2组患者hS-CRP水平无显著差异，提示抗炎作用可能并非影响动脉粥样斑块转归的重要因素[23]。

CHILLAS研究显示，中国ACS患者的基线胆固醇水平较低，他汀剂量加倍后并没有更多临床事件的获益，但CHILLAS研究在研究设计方面还存在欠缺，有人认为尚不能仅用“中国人群特点”来解释结果的不同，况且，中国人强化他汀类研究的阴性结果并不等同于他汀类+依折麦布强化后也无获益[24]。另外，横向比较IMPROVE-IT研究和A to Z研究和SEARCH研究，联合用药结果并不次于单纯他汀类强化治疗[24]。有学者[24]认为，在中国ACS患者中选择中等剂量他汀类+依折麦布联合应用作为一线首选是合理的，这可能是真正符合极高危中国患者特点的首选调脂策略。

3.3 他汀联合PCSK9抑制剂

前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是由肝脏合成的蛋白酶，该酶经分子内自身催化切开后分泌入血，与肝细胞表面低密度脂蛋白受体(LDLR)结合，促进LDLR降解，致使LDL-C水平升高。因此，阻断PCSK9与LDLR结合已成为高胆固醇血症新的治疗靶点。目前仅有2个PCSK9抑制剂正式上市，分别为alirocumab和evolocumab。2015年7月24日FDA正式批准alirocumab上市，这是美国FDA批准的第1个PCSK9抑制剂; 而evolocumab于2015年7月17日在欧盟首先获得EMA批准上市, 1个月之后获FDA批准在美国上市。ODYSSEY Long-Term研究结果显示，与安慰剂和最大耐受剂量他汀相比, alirocumab可进一步降低LDL-C, 进而显著降低主要心血管事件风险，但是alirocumab组与安慰剂组相比，注射部位反应、肌痛、神经认知事件和眼部事件发生率更高[25]。

LAPLACE-2试验证实了evolocumab+他汀与单用他汀相比可显著降低LDL-C水平，但仍需进一步研究其能否降低临床事件发生率[26]。2016年11月在AHA年会上发布的全球血管内超声评估PCSK-9抑制剂逆转斑块研究(GLAGOV研究)显示，他汀+evolocumab可以使LDL-C平均水平降至更低，同时逆转动脉粥样硬化斑块; 同时，研究尚未发现平均LDL-C水平达0.94 mmol/L时有安全问题; 对LDL-C低于1.80 mmol/L亚组的分析[27]表明, LDL-C水平越低，斑块体积缩小越明显。FOURIER试验探讨了在他汀类药物基础上加用evolocumab对ASCVD的影响，结果显示, evolocumab使主要终点(心血管死亡、心梗、卒中、不稳定型心绞痛住院或冠脉血运重建)、关键二级终点(心血管死亡、心梗或卒中)事件发生率均明显降低; 本研究亦证实，即使将LDL-C降至很低水平，如0.78 mmol/L, 仍是安全的[28]; EBBINGHAUS子研究对一部分FOURIER试验中患者的认知功能进行分析[29], 结果显示, evolocumab降低胆固醇同时并未引起认知功能下降。OSLER-1和OSLER-2研究[30]结果显示，标准治疗联合皮下注射evolocumab组与标准治疗组相比，能够进一步显著降低患者的LDL-C和心血管事件风险，本研究继ODYSSEY Long Term研究之后，再次证实PCSK9抑制剂可以显著降低临床终点事件发生率。但是，目前关于PCSK9抑制剂的不良反应或远期效果尚无充分的数据证实，且药物价格昂贵，临床应用仍不广泛。

4 小 结

在血脂研究领域，胆固醇理论形成发展已超过百年, IMPROVE-IT研究及FOURIER研究结果的发布，毫无疑问是胆固醇学说的又一大证据支持，证实在他汀类药物治疗的基础上加用非他汀类药物(依折麦布或PCSK9抑制剂)能够进一步降低LDL-C。新提出的“炎症假说”看似矛盾，实际更加巩固了胆固醇学说。对冠心病患者血脂异常的管理，他汀类药物仍为基石，可根据情况适当联合用药。目前最常见的非他汀类降脂药物有依折麦布和PCSK9抑制剂，而临床上仍需要更多的数据证实其安全性与远期效应。