联合胰岛素治疗在口服降糖药物血糖控制不佳2型糖尿病患者中的应用现状

刘 舒, 苏 珂

(桂林医学院附属医院, 广西 桂林, 541001)

2型糖尿病(T2DM)患者血糖控制不佳会增加高血压、冠心病、卒中风险，还会导致精神和认知功能障碍。在实际临床工作中，降糖治疗往往侧重以口服降糖药(OADs)为首选方案。美国糖尿病学会(ADA)以及欧洲糖尿病学会的T2DM治疗共识[1-2]将“基础胰岛素治疗”作为生活方式联合口服降糖药物(OADs)治疗后3个月血糖不达标的首选联合方式。根据美国糖尿病协会(ADA)2018年版糖尿病诊疗指南[3]，没有达到血糖控制目的的2型糖尿病患者，不该推延药物强化医治，包含斟酌胰岛素的医治。《中国2型糖尿病防治指南(2010年版)》中也指出，OADs治疗血糖控制不佳患者应尽早启动胰岛素治疗。近年来国内外指南均推荐对口服降糖药物控制不佳2型糖尿病患者可启动基础胰岛素治疗[4], 经查阅国内外文献，现将相关内容进行总结分析，以期为进一步规范口服降糖药血糖控制不佳的2型糖尿病患者尽早联合胰岛素治疗的诊疗方案制定提供临床指导和循证依据。

1 2型糖尿病患者口服降糖药血糖控制不佳联用胰岛素治疗的价值

1.1 胰岛素治疗对T2DM病程的影响

T2DM是一种进展性疾病，其中胰岛β细胞功能的不断下降导致T2DM的血糖逐渐恶化。结合Ilokva[5]、Kumatoto[6]及ParkS[7]等国内外学者大量相关研究表明，在T2DM病程的各个阶段，及时有效的联用胰岛素治疗均对疾病病程进展发挥作用。T2DM病程的早期，对于血糖较高的患者给予短期的胰岛素治疗可改善胰岛β细胞功能; 在T2DM病程进展中，血糖控制不佳时给予短期胰岛素治疗帮助改善血糖; 在T2DM的晚期，患者则需要长期进行胰岛素治疗来更好地控制血糖，延缓并发症的发生及发展。

1.2 胰岛素治疗对胰岛β细胞功能的影响

β细胞功能缺陷、不能代偿增加的胰岛素抵抗是T2DM发病的必要条件。在糖尿病发生以后，β细胞功能仍呈进行性下降，其下降的速度决定了糖尿病进展的速度。如果到了疾病后期，因β细胞凋亡、胰岛中淀粉样蛋白沉积等导致胰岛β 细胞总量减少，β 细胞功能衰退发展到功能丧失就是不可逆的。国内外大量的临床研究表明胰岛素治疗不但使伴明显高血糖的2 型糖尿病患者的血糖得到了良好控制，更使其胰岛 β 细胞功能得到了显著改善。已有研究表明尽早应用胰岛素治疗对胰岛β细胞具有保护作用，其中胰岛素原水平和胰岛素原/胰岛素比值则出现明显下降，而部分甚至完全恢复了胰岛素分泌第一时相。

2 2型糖尿病患者口服降糖药血糖控制不佳联用选择的主要两种胰岛素

2.1 基础胰岛素

正常人胰岛素分泌包括基础胰岛素分泌及餐时胰岛素分泌。基础胰岛素是通过抑制肝糖输出，从而减少糖原及脂肪分解。保持或控制空腹血糖。临床应用的基础胰岛素主要有3种，分别是甘精胰岛素、地特胰岛素和中精鱼蛋白锌(NPH)。中精鱼蛋白锌为最早应用于临床的基础胰岛素，有个体差异，吸收不够稳定，发挥作用的时间短，有峰值效应，而长效胰岛素类似物(甘精胰岛素、地特胰岛素)作用时间长，峰值效应不明显，吸收变异度不大，模拟生理性胰岛素分泌模式更好。国内外诸多相关研究表明，甘精胰岛素、地特胰岛素和NPH胰岛素在血糖控制的疗效上相似。但在安全性上，前两种胰岛素低血糖事件发生少，且胰岛素用量也少，地特胰岛素增加体质量幅度最小。这与长效胰岛素类似物独特的分子结构和作用机制及药效动力学相关。

2.2 预混胰岛素

预混胰岛素为短效与中效胰岛素的混合制剂。如使用最多的诺和灵30R，其中含有30%可溶性人胰岛素，70%中性鱼精蛋白胰岛素，故既能补充基础胰岛素，又能改善餐时胰岛素分泌的不足，每天2次皮下注射既有利于空腹血糖的控制，同时由于中国饮食中碳水化合物比较多，餐后血糖不容易控制，而预混胰岛素能有效抑制餐后血糖的升高，方便有效，所以临床上应用广泛，是口服降糖药疗效不佳的病程长T2DM患者的优选治疗。预混胰岛素能同时提供基础及餐时胰岛素，临床应用时要制定个体化的胰岛素治疗方案，要考虑患者的生活方式、容易执行的程度，治疗的依从性，血糖监测及低血糖发生等多种因素。

2.3 主要两种胰岛素治疗方案的临床应用对比

比较两者疗效、安全性的相关研究的结论较为一致，基础胰岛素具有依从性强、增强白天口服降糖药的效果、低血糖(特别是夜间低血糖)发生少、安全性较高等优点; 而预混胰岛素开始治疗总体控糖效果相比基础胰岛素更好，尤其对 糖化血红蛋白(HbA1c)>9%、β细胞功能比较差的患者，比基础胰岛素治疗更容易达标，同时治疗成本相对更低，但是夜间低血糖发生率较前者大。预混胰岛素组的依从率相对低。诸多研究[8-9]结果也分析了两种方法在低血糖和体质量增加方面没有太大差别。而在一项有关赖脯胰岛素联合甘精胰岛素的综合胰岛素治疗方法的研究中[10-11]表明，长期糖尿病患者之前使用预混胰岛素治疗获得了与随机基础膳食注射疗法相比更好的血糖控制以及更少的体质量增加，但低血糖症状发生率相差不大。

3 胰岛素、口服降糖药联合治疗方案的疗效性及安全性评价

3.1 空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(PBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)的变化

大量的欧洲及美国的临床研究显示，口服降糖药物失效及时启动胰岛素治疗可有效地控制FBG和PBG, 提高HbA1c的达标率。纪立农等[12]观察4 364例基线年龄(59.7±12.2)岁、HbA1c (9.65±2.12)%的使用口服降糖药物血糖控制不佳的T2DM患者，加用预混人胰岛素、预混胰岛素类似物，治疗16周后HbA1c降幅为2.3%(P<0.001), HbA1c<7.0%的达标率为43.2%。胰岛素治疗后平均FBG和2 hBG的降幅分别为3.21 mmol/L和5.21 mmol/L(P<0.001); 而在另一项有关一种口服降糖药疗效不佳后加用另一种降糖药或胰岛素干预治疗的对比研究中，卜石等[13]选取了387例服用药物治疗血糖控制不佳老年T2DM患者，分别予加用另一种口服药物或基础胰岛素治疗后，结果显示后者充分调节剂量后降糖效果明显优于前者。

3.2 C肽水平、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛素分泌敏感性指数-2(ISSI-2)的变化

一项相关对比研究发现加用胰岛素治疗后C肽水平较前下降，提示尽早应用胰岛素补充治疗方案可能通过减少内源性胰岛素分泌使2型糖尿病患者的胰岛β细胞得到休息。Kramer CK等[14]研究发现，口服降糖药失效的接受短期胰岛素强化治疗4周后的T2DM患者胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)降低，同时能反映胰岛β细胞功能的胰岛素分泌敏感性指数-2(ISSI-2)也得到改善。针对该研究的进一步数据分析提示, 55.7%的患者血糖变异性降低，血糖变异性降低与ISSI-改善相关(P=0.008), ISSI-2升高≥25%的患者血糖变异性降低更为明显(P=0.006), 该结果提示短期胰岛素强化对整体引起的胰岛β细胞功能改善，能进一步减少血糖波动[15]。

3.3 安全性评价

低血糖是启用胰岛素治疗主要顾虑之一[16]。有调查研究显示，在T2DM人群中胰岛素的启用普遍较晚，即使是在口服降糖药无法将血糖控制达标的人群中也存在抗拒使用胰岛素的情况。启用胰岛素时患者血糖水平普遍较磺脲类或双胍类使用时高，并发症较多，究其原因可能有以下2点: ①患者对胰岛素的错误认知，认为病情已经严重到一定程度才需要使用胰岛素; ②对低血糖和体质量增长的担心。国内一项Meta[17]分析选取10篇文献，对比分别使用胰岛素与口服降糖药降糖的808例患者治疗前后发生低血糖、体质量的情况，采用固定效应模型进行合并分析，结果显示差异无统计学意义，提示胰岛素治疗组与口服降糖药组低血糖事件发生和体质量增长方面无明显差异。

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