保妇康栓治疗宫颈高危型人乳头瘤病毒感染性疾病有效性和安全性系统评价*

季昭臣，杨丰文，张立双，张明妍，金鑫瑶，赵宏杰，李 越，郑文科

人乳头瘤病毒是一种环状双链脱氧核糖核酸病毒。按皮损性质，分为高危型和低危型，15种高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）与宫颈癌和宫颈早期损伤有直接关系，也是女性宫颈癌和高级别宫颈上皮内瘤变的主要原因之一。高危型中，HPV16、18、31和45亚型与宫颈鱗癌关系最为密切，而HPV16、18和45亚型最易导致宫颈腺癌[1]。宮颈HR-HPV感染是宫颈上皮内瘤变和宮颈癌发病的必要条件之一，宫颈癌逐渐发展成为女性最常见的恶性肿瘤之一，而在病因学的预防、尽早确诊手段和早期治疗方案等方面的不足，也是导致发病率高的主要原因。因此,研究宫颈癌的流行病学资料及对其病因的控制和预防对于疾病的转归非常重要。若女性宫颈持续感染HR-HPV不但为宫颈癌的发生埋下隐患，且加剧了病毒在人群中传播的风险。

目前，该类疾病的治疗主要依靠二吲哚甲烷、咪喹莫特、干扰素、治疗性HPV疫苗和中药栓剂等，用药方法包括口服、病灶周围注射、患处涂抹等[2]。保妇康栓主要成份为莪术油和冰片等，具有行气破瘀，生肌止痛的功效，在临床广泛应用。目前，已有一定数量的保妇康栓治疗宫颈高危型人乳头瘤病毒感染性疾病的临床研究发表，但缺乏系统的归纳和总结。本文对相关研究进行系统的评价，以期为临床保妇康栓的正确使用提供证据支撑。

1 资料与方法

1.1 纳入排除标准

1.1.1 纳入标准 1）试验对象：明确诊断为HR-HPV病毒感染的患者；2）干预措施：治疗组应用保妇康栓或者在常规治疗的基础上联用保妇康栓，对照组采用常规治疗、空白对照或手术治疗等，如为联合用药，则两组常规治疗方案须保持一致；3）结局指标：不限；4）研究类型：随机对照试验。

1.1.2 排除标准 1）数据不全且无法获取的文献；2）对照组用药为中药的文献；3）高危型人乳头瘤病毒感染合并其他疾病的文献。

1.2 检索策略 英文文献检索以“ChineseMedicine”和“HR-HPV”或“high risk human papillomavirus”为关键词，检索PubMed、数据库和Cochrane library；中文检索以“保妇康栓”和“人乳头瘤病毒”或“HRHPV”为关键词，检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、维普数据库和SinoMed数据库，检索起止时间为建库至2017年3月。

1.3 文献筛选和资料提取 两名研究者独立进行文献筛选和资料提取。首先阅读文献题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的研究；根据标题和摘要不能确定的下载全文并进行判断。最后进行交叉核对，如有分歧讨论解决。

采用预先制定的资料提取表提取资料，提取内容包括：1）文献的基本信息：标题、作者、发表杂志、年份。2）研究对象特征：研究对象的基本情况、分组情况、病程、基线、诊断及纳入/排除标准、随机和盲法的使用情况。3）干预措施、疗程、随访等。4）结局指标：有效性指标、生活质量、不良反应等。

1.4 质量评价 采用Cochrane系统评价员手册5.2.3推荐的偏倚风险评估工具评价纳入研究的质量，根据随机方法、分配隐藏、受试者盲法、结果评价盲法、数据完整性、选择性报告、其他偏倚等7个方面评价研究质量。方法运用正确为低风险（Low risk），方法未具体描述为不明风险（Unclear risk），方法运用不正确为高风险（High risk）。

1.5 统计分析 应用Revman5.3软件对收集的信息进行统计分析。效应量选择计数资料采用相对危险度（RR），计量资料采用加权均数差（WMD），两者都计算95%可信区间（95%CI）。对各研究进行异质性分析，当P＞0.1且I2＜50%时认为研究间异质性较小，采用固定效应模型合并效应量；当P≤0.1或I2≥50%时认为异质性较大，则首先查找异质性来源，必要时进行亚组分析或敏感性分析，并采用随机效应模型合并效应量；或者放弃合并，采用描述性分析。

2 结果

2.1 纳入文献基本信息 检索得到中文文献283篇，英文文献0篇。经查重及筛选后最终纳入13个RCT。文献筛选流程见图1。

纳入文献均为中文，最早发表于2011年，最晚发表于2016年。13项研究共纳入1 424例宫颈HR－HPV感染患者，其中试验组753例，对照组671 例。其中 6 个研究[3－7，15]试验组为保妇康栓，7 个研究[8－14]试验组为妇康栓联合西药，对照组为西 药[3－4，8－14]、安慰剂[5－7]和手术[15]，疗程 3～12 个月不等。纳入研究基本特征见表1。

图1 文献筛选流程Fig.1 Study flow diagram

2.2 纳入研究方法学质量评价 随机方法：4项研究[4，7，10，12]使用了“随机数字表法”，评为 Low risk，其余9个研究仅提及“随机”但并未描述具体方法，评为Unclear risk；分配隐藏：13个研究均未提分配隐藏，评为Unclear risk；盲法：13个研究均未提及受试者盲法，但纳入的宫颈HR－HPV各项结局指标为客观指标，是否使用盲法对检测结果影响不大，故评价为Low risk；结果评价盲法：1项研究[5]提及，其余12个研究均未提，均评价为Low risk。结果数据完整性：13个研究病例数据均完整，评为Low risk；选择性报告：因无法获取13个RCT的注册方案，故无法判断是否存在选择性偏倚，评为Unclear risk；其他偏倚：13个研究的特征不明确，无法判断其他偏倚来源，评为Unclear risk。见图2。

2.3 统计分析结果 9个研究报告了宫颈HR－HPV转阴率[5－9，12－15]；6 个研究报告了总有效率[3－4，8，10－12]；1项研究结果汇报了宫颈炎指标积分[4]；1项研究汇报了3月后、6月后的总转阴率[5]；2项研究汇报了宫颈炎治疗效果[6－7]；1项研究汇报了HCII检测比值[7]；1项研究汇报了TCT检查[9]；1项研究汇报了复发率[12]；1项研究汇报了临床疗效比较[14]。

2.3.1 主要结局 宫颈HR－HPV转阴率：9个研究[5－9，12－15]报告了保妇康栓单用或联合西药治疗宫颈HR－HPV的转阴率，共纳入患者936例，其中治疗组503例，对照组433例。根据联合用药情况及对照组干预措施的不同进行亚组分析，由于总的异质性较大，故采用随机效应模型合并效应量。亚组分析结果显示与空白对照相比，保妇康栓在HR－HPV转阴率方面具有明显疗效（RR=2.90，95%CI[1.92，4.36]）（P＜0.000 01）；保妇康栓与冷冻手术相比，疗效优势不具有统计学意义（RR=1.17,95%CI[0.84，1.62]）（P=0.36）；在西药基础上联合使用保妇康栓，疗效更好（RR=1.39，95%CI[1.23，1.57]）（P＜0.000 01），见图3。

2.3.2 次要结局 总有效率：共有 6 篇研究[3－4，8，10－12]报告了保妇康栓单用或保妇康栓联合西药治疗宫颈HR-HPV的总有效率，共纳入患者724例，其中治疗组368例，对照组356例。结果显示保妇康栓与西药相比，总有效率更好（RR=1.36，95%CI[1.11，1.66]）（P=0.003）。在西药基础上联用保妇康栓能明显提高总有效率（RR=1.35，95%CI[1.16，1.57]）（P=0.000 1），见图 4。

表1 纳入研究基本特征Tab.1 The characteristics of included studies

图2 风险偏倚评估汇总图Fig.2 Risk of bias graph assessment

2.3.3 安全性评价 3个研究报告了不良反应发生情况。其中1个研究报告未发生不良反应，另外两个研究[3，13]显示，保妇康栓组共有2例患者出现不良反应，症状分别为阴道水肿、瘙痒和皮肤过敏；对照组共有4例患者出现不良反应，分别为阴道水肿、瘙痒、皮肤过敏和胃肠不适。两组患者不良反应的发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）且均未发现肝肾功能异常或血尿常规异常。

3 讨论

本系统评价共纳入13个RCT研究，1 424例患者。Meta分析结果显示保妇康栓与西药相比，在宫颈HR-HPV转阴率、总有效率等方面均具有优势。经现代药理学研究，保妇康栓具有如下作用：1）广谱抗病原微生物、抗炎作用。2）促进炎症等损伤组织的更新修复。3）促进机体免疫反应。4）可使老年女性阴道细胞学发生改变。5）抗癌作用。

研究结果显示保妇康栓联合西药对比西药在总有效率方面异质性较大，原因可能是：1）诊断标准不一，纳入研究多简单描述为“符合临床诊断的患者”，可能导致纳入患者的临床病证存在不同质问题。2）纳入的个别研究疗程不一致，由于纳入研究数量较少，未进行亚组分析。3）总有效率评价标准不够明确，可能无法全面准确地评价疗效。

在纳入文献方法学部分，分配隐藏方面未受重视，13个研究均未提及；选择性报告方面，因研究计划未注册，导致无法获得准确的评价；结局指标方面，评价标准不够统一，应在今后的研究过程中予以重视。

图3 保妇康栓单用或保妇康栓联合西药治疗宫颈高危型人乳头瘤病毒转阴率森林图Fig.3 Forest plot of Baoyukang suppository alone or Baofukang combination of Western medicine treatment for cervical high-risk human papillomavirus negative rate

图4 保妇康栓单用或保妇康栓联合西药治疗宫颈高危型人乳头瘤病毒总有效率森林图Fig.4 Forest plot of Baoyukang suppository alone or Baofukang combination of Western medicine treatment for cervical high-risk human papillomavirus total efficiency

综上，保妇康栓治疗宫颈HR-HPV临床有效，且无论保妇康栓单用或联合用药，疗效均优于西药，但由于纳入研究质量较低，研究结果的证据级别不高[16]，保妇康栓治疗宫颈高危型人乳头瘤病毒的优势和特色尚需更多高质量临床研究来验证。建议今后RCTs研究应将重点放在提高方法学质量，避免低水平重复。相关研究的开展，应该注重研究方案的顶层设计，在诊断标准、检测指标、对照措施和试验的严谨性等方面进一步提高水平，促进研究的科学性和实用性[17]。在研究过程质量控制方面进行规范，加强对偏倚风险因素的控制，从而提升研究证据的级别，有效推动临床价值的实现。

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