注射用奥沙利铂杂质控制研究

刘晓敏

摘 要： 奥沙利铂是抗肿瘤临床上的常用药，但其水溶液稳定性比较差，易产生杂质，经常高于控制范围的上限。为了提高产品质量，为肿瘤患者提供稳定可靠的产品，本研究对奥沙利铂水溶液的pH值、温度和解析干燥阶段保温时间等方面进行研究，提出了切实可行的解决措施，把杂质含量控制在较低水平，提升了产品质量。

关键词： 注射用奥沙利铂；杂质；工艺；研究

奥沙利铂是第三代铂类抗肿瘤药物，为二氨环己烷的铂类化合物，以DNA为靶点，抑制DNA的复制，通常与氟尿嘧啶联合应用。奥沙利铂的水溶液稳定性比较差，极易产生杂质[1-3]。本研究通过奥沙利铂生产中溶液pH值、灌装时间和温度以及解析干燥时间的研究，讲注射用奥沙利铂的溶液杂质控制在降低的水平，提升了产品质量。

1 材料与方法

1.1 材料

奧沙利铂原料药（CAS编号：61825-94-3，杂质I含量低于0.02%；生产厂家：百灵威科技有限公司）

1.2 方法

1.2.1 溶液的pH值

配制奥沙利铂溶液，分别调整溶液的pH值为4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5六组样品，分别放置0h、1h、2h、3h、4h、6h、8h，取样检测杂质I含量。

1.2.2温度

依据1.2.1选择出的最优pH值，配置奥沙利铂溶液后，分别置于4℃、10℃、15℃、20℃和25℃，分别取样检测杂质I含量。

1.2.3 解析干燥阶段保温时间

依据1.2.1选择的最优pH值和1.2.2选择的最优温度，配制好溶液后，调节保温时间为2.0h、3.0h、4.0h、5.0h和6.0h，取样检测杂质I含量。

2 结果

2.1 pH值结果

将配制液pH值调节出4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5六组样品，每组样品分别放置0h、1h、2h、3h、4h、6h、8h，取样检测杂质I含量，实验数据显示在0h时调节几个pH点杂质I含量都相对较低，随着时间的延长，每组样品中杂质I含量均快速增长：但当pH值为5.0和5.5时杂质I含量增长幅度较慢；通过以上分析，缩小pH值调节点的间隔，选取pH值为4.6、4.8、5.0、5.2、5.4五个点进行实验，实验步骤和条件不变，放置时间按0h、1h、2h、4h、6h、8h六个时间点取样检测杂质I含量，检测数据显示pH为4.6、4.8、5.O时杂质I含量随放置时间增长幅度较慢，放置4h时，检测结果得出当配制液pH值为4.8时，杂质I含量随配制液放置时间的延长增长的幅度较小；当配制液的pH值低于或高于4.8时，杂质I含量随配制液放置时间的延长增长的幅度较大，同时当配制液的pH值在4.8，放置4h时，杂质I含量在可以接受范围之内。

2.2 温度结果

通过前面小试，我们在配制液最优pH值，温度设为4℃、10℃、15℃、20℃、25℃放置相同时段后检测杂质I含量，数据显示配制液在不同的温度条件下，杂质I含量随放置时间的延长增长的幅度也不同，当配制液温度越低时，杂质I含量相对增长的幅度较慢。但是配制液温度在4℃、10℃、15℃时，杂质I含量已经比较接近，无明显变化，同时配制液温度越低一方面会增加生产成本，另一方面也会给人员的操作带来影响，因此将配制液温度定为15℃，其他条件不变开展了3批次的效果检查，检测数据显示杂质I含量的平均值只有O.12%左右，达到了我们的预期值小于0.14%。

2.3解析干燥阶段保温时间

调节保温时间2.0h、3.Oh、4.Oh、5.Oh、6.Oh下进行试验，实验结果显示当保温时间较短时，产品中水分的含量较高，同时杂质I含量也相对较高，当保温5h之后，产品中水分、含量和杂质I含量变化不再明显，但冻干产品在高温下保温时间越长对产品的稳定性也会产生一定的影响，因此我们得到了产品在解析干燥时最佳的保温时间为5h，在该条件下，产品中的水分含量和杂质I含量相对较低。通过汇总分析数据，我们发现当解析干燥时保温5h后（原先控制保温时间为4h），3批次产品中杂质I含量的平均值仅为0.11%，达到了我们的预期值小于O.12%。通过以上措施的实施，车间成功降低了注射用奥沙利铂杂质I含量，达到了攻关目标值：将注射用奥沙利铂成品中杂质I含量降低到0.12%以下。满足了我们对产品质量的要求，极大地降低了产品的质量风险，提高了品牌效用。

3 讨论

奥沙利铂作为抗肿瘤临床上的常用药，通常与其他化学药品联合应用，能缓解疾病的进展时间，提升患者的中位生存期，虽有一定的毒副作用，但总体疗效较好，临床应用较为广泛[4]。

在本研究中，通过对奥沙利铂水溶液的pH值、温度和解析干燥阶段保温时间进行研究，发现奥沙利铂水溶的pH值为4.8，配制溶液的温度为15℃、解析干燥阶段保温时间为5h时，水溶液的杂质含量最低，低于0.12%，符合预期要求。

综上，控制奥沙利铂水溶液的pH值、溶液配制温度和解析干燥保温时间，将杂质I含量控制在较低的水平，提升了产品质量。

参考文献

[1] Schmoll H J， Cassidy J. Integrating oxaliplatin into the management of colorectal cancer[J]. Oncologist， 2001， 6 Suppl 4（1）：24.

[2] Jerremalm E， Wallin I， Ehrsson H. New insights into the biotransformation and pharmacokinetics of oxaliplatin[J]. Journal of Pharmaceutical Sciences， 2009， 98（11）：3879-3880.

[3] Liu D Y， Zhu C， Yong-Jian M A， et al. A rapid method for determination of anticancer platinum medicines by high performance liquid chromatography-inductively coupled plasma mass spectrometry[J]. Chinese Journal of Analysis Laboratory， 2012， 31（7）：75-79.

[4] 钱军， 秦叔逵， 梅静峰，等. 奥沙利铂联合卡培他滨二线治疗晚期胃癌的临床观察[J]. 中华肿瘤杂志， 2004， 26（12）：746-748.