他汀类药物对急性脑梗死病人颈动脉粥样硬化斑块及炎症反应的影响

急性脑梗死发作后，在颈动脉斑块内会生成大量C反应蛋白促进血栓形成，从而进一步加重病人的病情[1]。临床荟萃分析指出[2-3]，他汀类药物可通过反馈调节来提高肝细胞表面低密度脂蛋白受体的活性，促进低密度脂蛋白胆固醇的清除，减少胆固醇的肝脏合成与储存，并通过减少超敏C反应蛋白(hs-CRP)产生来抑制动脉粥样硬化斑块大量形成；同时，还可以通过促进纤溶、抑制血小板的聚集等作用，来维持动脉粥样硬化斑块的稳定，部分病人还可出现粥样硬化斑块的逆转。基于此，本研究观察他汀类药物对急性脑梗死病人颈动脉粥样硬化斑块及炎症反应的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择我院2014年1月—2016年1月收治的90例急性脑梗死病人作为研究对象，经磁共振成像或经头颅CT检查确诊，符合急性脑梗死诊断标准[4]。入选标准：①首次发病者；②于发病48 h内入院者；③入组前未接受过抗血小板、降纤、溶栓、抗凝等治疗。排除标准：①哺乳期、妊娠期女性或对本研究用药过敏者；②由外伤造成的脑梗死者；③伴有严重心、肝、肾功能障碍者或凝血功能障碍者；④存在颅内占位性疾病、脑出血者；⑤伴有精神疾病者。本研究经医院伦理委员会研究同意，并与病人及家属签署知情同意书。根据随机数字表法分为瑞舒伐他汀组、阿托伐他汀组和对照组，每组30例。瑞舒伐他汀组男17例，女13例；年龄52岁～78岁(60.7岁±9.2岁)；病程1 h～22 h(12.4 h±2.7 h)；高血压11例，糖尿病6例。阿托伐他汀组男19例，女11例；年龄54岁～76岁(61.4岁±9.7岁)；病程1 h～20 h(12.6 h±3.1 h)；高血压10例，糖尿病4例。对照组21例，女9例；年龄58岁～75岁(61.7岁±9.1岁)；病程2 h～21 h(12.9 h±3.4 h)；高血压9例，糖尿病3例。3组年龄、性别、病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 入院后3组病人均给予急性脑梗死常规诊疗，给予补液支持、血糖调整、血压调整、抗凝、降低颅内压以及抗血小板聚集等。在常规治疗的基础上，阿托伐他汀组给予阿托伐他汀片(北京嘉林药业股份有限公司，国药准字H20093819)治疗，每次20 mg，每天1次；瑞舒伐他汀组给予瑞舒伐他汀片(阿斯利康制药有限公司，国药准字J20120006)治疗，每次10 mg，每天1次。3组病人均治疗6个月。

1.2.2 血脂及生化指标检测 于治疗前及治疗6个月抽取病人空腹静脉血5 mL，通过全自动生化分析仪分析三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血尿素氮(BUN)、谷丙转氨酶(ALT)、肌酐(Cr)水平，通过速率散射比浊法检测hs-CRP水平；通过酶学法检测血清肌酸激酶(CK)水平。

1.2.3 颈动脉超声检查 于治疗前及治疗6个月后，通过PHILIPS IU22型彩色多普勒超声诊断仪进行颈动脉检查，测定病人的内中膜厚度(IMT)，并记录病人混合回声斑块、高回声斑块和低回声斑块情况。

1.2.4 神经功能评价 根据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)和改良Rankin量表(mRS)评分对病人的神经功能缺损程度进行评价[5-6]，NIHSS、mRS评分越低表示病人神经功能恢复越好。

2 结 果

2.1 3组神经功能评分比较 3组治疗后NIHSS评分、mRS评分均明显低于治疗前(P<0.05)，治疗后3组NIHSS评分、mRS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

2.2 3组血脂及血清hs-CRP水平比较 治疗后，瑞舒伐他汀组、阿托伐他汀组TC、TG、LDL-C、hs-CRP均明显低于治疗前和对照组，且瑞舒伐他汀组TC、TG、LDL-C、hs-CRP明显低于阿托伐他汀组，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组治疗前后TC、TG、LDL-C、HDL-C、hs-CRP比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

组别时间nTC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL⁃C(mmol/L)HDL⁃C(mmol/L)hs⁃CRP(mg/L)瑞舒伐他汀组治疗前 305．78±1．132．76±0．683．63±0．561．01±0．325．22±3．16治疗6个月302．71±0．351)2)3)1．73±0．571)2)3)1．92±0．341)2)3)1．04±0．391．53±0．271)2)3)阿托伐他汀组治疗前 305．73±1．222．75±0．833．68±0．551．03±0．355．19±3．18治疗6个月303．06±0．471)2)1．86±0．621)2)2．02±0．331)2)1．05±0．291．84±0．451)2)对照组治疗前 305．81±1．172．77±0．853．61±0．520．98±0．385．21±3．21治疗6个月305．04±1．122．87±0．763．54±0．581．02±0．435．13±2．96 与本组治疗前比较，1)P<0．05；与对照组治疗6个月比较，2)P<0．05；与阿托伐他汀组治疗后6个月比较，3)P<0．05。

2.3 3组病人颈动脉粥样硬化斑块变化比较 治疗后，瑞舒伐他汀组、阿托伐他汀组IMT及混合回声斑块、低回声斑块比例均明显低于治疗前和对照组，高回声斑块比例明显高于治疗前和对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；对照组治疗前后IMT及混合回声斑块、高回声斑块、低回声斑块比例差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 3组病人颈动脉粥样硬化斑块变化比较

2.4 3组病人生化指标比较 治疗后，瑞舒伐他汀组、阿托伐他汀组ALT明显高于治疗前和对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；3组病人治疗前后BUN、Cr、CK比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

组别时间nCK(U/L)ALT(U/L)Cr(μmol/L)BUN(mmol/L)瑞舒伐他汀组治疗前 30 60．04±29．33 20．71±10．08 97．24±16．53 5．11±1．23治疗6个月30 56．75±25．21 59．85±30．191)2) 93．47±18．56 5．81±2．06阿托伐他汀组治疗前 30 59．89±30．27 22．81±9．64 99．06±23．57 4．94±1．82治疗6个月30 57．16±34．29 56．75±25．381)2)100．02±27．91 5．63±1．34对照组治疗前 30 59．04±29．31 20．72±10．35 97．58±16．23 5．13±1．21治疗6个月30 57．02±34．17 19．93±6．49 93．04±18．17 5．72±2．06 与本组治疗前比较，1)P<0．05；与对照组治疗6个月比较，2)P<0．05。

2.5 不良反应 3组病人治疗期间均未出现肝肾功能严重受损或者呕吐、过敏、横纹肌溶解等严重不良反应，仅少数病人出现失眠、腹胀、恶心等症状，均未影响治疗。

3 讨 论

急性脑梗死为神经内科常见的一种急危重症，是老年群体致残的一个重要原因。随着老年人口比重逐年上升，急性脑梗死发病率呈现逐年上升的趋势。该病主要临床表现为肢体功能障碍、失语以及意识障碍等，病人自理能力出现不同程度降低，对其生活质量造成严重影响。既往研究证实[7]，动脉粥样硬化与高脂血症均是脑梗死发作的重要病因。同时，越来越多的研究指出[8]，炎症反应为急性脑梗死的独立危险因素。

hs-CRP为非特异性炎症反应的一种标记物。急性脑梗死病人颈动脉斑块内会生成大量的hs-CRP等炎性因子，在炎症反应作用下促进了血栓形成[9]。因此，hs-CRP在预测斑块稳定性上具有重要临床意义，且为急性脑梗死的独立预测因子之一。临床相关研究指出[10]，急性脑梗死形成机制为活化巨噬细胞通过分泌白介素-1(IL-1)、白介素-(IL-6)等大量细胞因子，诱导肝细胞和刺激平滑肌细胞产生大量hs-CRP等急性反应蛋白，从而促进了脑梗死发生。他汀类药物可抑制循环中与动脉硬化斑块内巨噬细胞不断生成氧自由基，从而抑制血管炎症产生。本研究结果显示，治疗6个月后，瑞舒伐他汀组、阿托伐他汀组hs-CRP水平均明显低于治疗前和对照组，表明瑞舒伐他汀与阿托伐他汀均可明显减轻急性脑梗死病人的炎症反应。同时本研究发现，瑞舒伐他汀组hs-CRP水平降低更加明显，提示瑞舒伐他汀的抗炎作用要高于阿托伐他汀，这与谢坚等[10]的研究结果相近。

临床研究指出，动脉硬化为脑卒中、心肌梗死等心血管疾病的病理学基础，动脉硬化会导致病人血流动力学出现异常，造成脉压、收缩压升高，舒张压降低，从而增加了心脑血管疾病发病率与死亡率[11-12]。近年来，大量临床研究表明，动脉粥样硬化斑块特别是颈动脉不稳定斑块为诱发急性脑梗死的一个重要病因，可作为急性脑梗死的预测指标[13]。因此，及时对颈动脉粥样硬化斑块人群进行早期干预，有助于降低急性脑梗死的发生风险。在强化降低胆固醇预防脑卒中的试验中发现，脑卒中发生6个月以内给予强化调脂干预，可显著减少脑卒中的复发，这也为他汀类药物对缺血性脑卒中进行有效预防提供了参考依据[14]。本研究中，瑞舒伐他汀组、阿托伐他汀组IMT及混合回声斑块、低回声斑块比例均明显低于治疗前和对照组，高回声斑块比例明显高于治疗前和对照组，且瑞舒伐他汀组与阿托伐他汀组比较差异无统计学意义，表明他汀类药物对急性脑梗死病人动脉硬化病变具有一定逆转效果，可达到稳定及消退斑块的目的。

急性脑梗死往往伴有不同程度的血脂代谢异常，尤其是高脂血症能够加重内皮功能障碍，从而提高了颈动脉粥样硬化斑块形成的发生风险。相关文献研究指出[15]，在颈动脉粥样硬化病变的发展过程当中，机体LDL-C、TG水平升高为重要病理基础。本研究结果显示，瑞舒伐他汀组、阿托伐他汀组治疗后TC、TG、LDL-C均明显低于治疗前和对照组，且瑞舒伐他汀组治疗后TC、TG、LDL-C明显低于阿托伐他汀组，表明他汀类药物可显著降低急性脑梗死病人血脂水平，而瑞舒伐他汀的降脂作用要强于阿托伐他汀。不过在本研究中发现，3组病人NIHSS评分、mRS评分虽然较治疗前均明显降低，但组间比较差异并无统计学意义，提示阿托伐他汀与瑞舒伐他汀短期内对急性脑梗死病人的神经功能并无明显改善作用，这需要进一步研究证实。虽然他汀类药物提高了ALT水平，但是3组病人治疗期间均未出现肝肾功能严重受损或者呕吐、过敏、横纹肌溶解等严重不良反应，提示他汀类药物的安全性良好。

综上所述，他汀类药物可显著降低急性脑梗死病人的血脂水平，减轻炎症反应，瑞舒伐他汀的效果要高于阿托伐他汀，且二者对颈动脉粥样硬化斑块病变有一定逆转作用。本研究的样本量偏少，应扩大样本量并延长观察时间，以进一步证实他汀类药物在急性脑梗死病人治疗中的临床价值。

[1] 王杰，陈璟，熊小檍，等.影响急性脑梗死短期预后因素的临床研究[J].重庆医学，2014，43(9)：1075-1077；1080.

[2] Song L，Yan HB，Hu DY，et al.Pre-hospital care-seeking in patients with acute myocardial infarction and subsequent quality of care in Beijing infarction an subsequent quality care in Beijing[J].Chin Med J (Engl)，2010，123(6)：664-669.

[3] 中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中二级预防指南撰写组.中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010[J].中华神经科杂志，2010，43(2)：1-7.

[4] 全国第四届脑血管病学术会议.各类脑血管病诊断要点[J].中华神经科杂志，1996，29(6)：379.

[5] Lominadze D，Tyagi N，Sen U，et al.Homocysteine alters cerebral microvascular integrity and causes remodeling by antagonizing GABA—A receptor[J].Mol Cell Biochem，2012，371(1-2)：89-96.

[6] 杨静，张保华，蒋薇，等.他汀类药物对脑梗死患者急性期血脂和高敏C反应蛋白的影响[J].中华老年心脑血管病杂志，2012，14(6)：567-569.

[7] 戴毅，吴玉泉，胡金华.瑞舒伐他汀钙对急性脑梗死患者血脂和血清超敏C 反应蛋白的影响[J].中华全科医学，2015，13(6)：924-925；1036.

[8] 胡靖超，吴士尧.他汀类药物对非ST 段抬高的急性冠脉综合征患者血脂及炎性指标的短期影响[J].山东医药，2014，48(46)：10-12.

[9] 胡伟，刘如品，康锐，等.瑞舒伐他汀对冠心病患者超敏C反应蛋白及血脂的影响研究[J].临床合理用药杂志，2014，7(36)：1-2.

[10] 谢坚，张虹桥，章成国，等.瑞舒伐他汀与阿托伐他汀对急性脑梗死患者血脂、血清超敏C反应蛋白及颈动脉粥样硬化斑块作用的比较[J].临床神经病学杂志，2015，28(1)：37-41.

[11] Katsargyris A，Klonaris C，Tsiodras S，et al.Statin treatment is associated with carotid reduced toll-like receptor 4 immunohistochemical expression on carotid atherosclertoic plaques：a novel effest of statins [J].Vascular，2011，19：320-326.

[12] 彭丽静，马在臣，梁克山，等.瑞舒伐他汀钙对急性脑梗死患者血脂和血清超敏C反应蛋白的影响[J].检验医学与临床，2014，14(24)：3437-3438；3440.

[13] Järemo P，Eriksson-Franzen M，Milovanovic M.Platelets，gender and acute cerebral infarction[J].J Transl Med，2015，13：267.

[14] Chiquete E，Ruiz-Sandoval JL，Murillo-Bonilla LM，et al.Serum uric acid and outcome after acute ischemic stroke：PREMIER study[J].Cerebrovasc Dis，2013，35(2)：168-174.

[15] 谭绍云.瑞舒伐他汀与阿托伐他汀对ACI 并高脂血症、CAS 患者血脂及CAS 斑块的疗效比较[J].山东医药，2014，54(21)：54-56.