临床药师对脑出血并发肺部感染及颅内感染患者抗感染治疗的药学监护

倪建锋，刘 静，王 丹，李 娟，王艳玲

(酒泉市人民医院药剂科，甘肃 酒泉 735000)

脑出血是临床常见的脑血管疾病之一，易并发多种并发症，其中感染是最常见的严重并发症，脑出血患者术后肺部感染是一种严重的并发症，给患者的预后造成严重影响[1-2]。临床药师通过全程参与1例脑出血并发肺部感染及颅内感染患者的治疗过程，依据患者病情，协助医师制订个体化给药方案并开展药学监护，使患者病情得到了有效控制，现报告如下。

1 病例资料

某67岁女性患者，体质量53 kg，主因“突发意识障碍1 h”于2016年7月19日收入酒泉市人民医院(以下简称“我院”)。既往高血压病史5年，血压(收缩压/舒张压)最高181/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，长期口服硝苯地平片(20 mg)、卡托普利片(10 mg)，血压控制尚可；无药物及食物过敏史。现病史：患者于入院前1 h在家中突然跌倒，当时神志不清，呼之不应，不能作答，呕吐中等量胃内容物，非喷射性，拨打“120”后送入我院。急诊行头颅CT检查，结果显示，右侧颞枕叶脑出血，出血量约25 ml。入院诊断：右侧颞枕叶脑出血；高血压病3级(极高危)。患者入院时意识不清，病情危重，立即给予气管插管、呼吸机辅助呼吸，急诊行右侧侧脑室穿刺引流术，术前给予头孢硫脒2.0 g预防感染；术后继续给予头孢硫脒2.0 g，每12 h给药1次，预防感染。经积极抢救治疗后患者自主呼吸恢复，拔除气管插管，生命体征基本平稳，继续给予脱水降颅压、抑酸、控制血压、改善循环、营养神经、雾化吸入、祛痰及营养支持等对症治疗。

2 治疗经过和药学监护

2.1 初始方案的制订

7月24日查房，患者嗜睡，咳嗽、咳痰，发热，体温波动于38.5 ℃左右，双肺呼吸音粗，可闻及湿性啰音。侧脑室引流管通畅，引出淡红色血性液体。胸部CT检查：左下肺感染；气管插管术后。血常规检查：白细胞计数(WBC)11.56×109/L，中性粒细胞百分比(N%)83.0%。脑脊液常规：血性，浑浊，WBC 202×106/L，N% 54%，淋巴细胞百分比(LY%)46%，红细胞计数(RBC)85 000×106/L，潘氏试验阳性。药师评估患者情况后认为：该患者临床表现符合卒中相关性肺炎(stroke-associated pneumonia，SAP)的表现[3]。患者曾使用呼吸机辅助呼吸，呼吸机的使用直接增加了气道与外界的接触，刺激了呼吸道分泌物的增加，削弱了气道的防御功能，也存在呼吸机相关性肺炎的可能[4-5]。国外报道，SAP的病原菌主要为铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和金黄色葡萄球菌。国内流行病学研究报道，老年SAP的感染病原菌分布以革兰阴性菌为主[6-7]。结合我院神经内科常见检出病原菌多为大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等，因此，药师建议停用头孢硫脒，给予头孢他啶1次2.0 g，每8 h给药1次，联合阿米卡星静脉滴注协同抗菌。阿米卡星为亲水性抗菌药物，重症感染时药物表观分布容积显著增加，药物清除也会增加[8]。因此，建议阿米卡星剂量可给予0.8 g，1日1次，静脉滴注。同时，于用药前规范留取标本行痰培养、血培养和脑脊液培养。医师采纳意见并实行。

2.2 肺部感染及颅内感染治疗方案的调整

初始方案治疗4 d后，患者肺部感染较前加重，体温最高可达39.1 ℃；血常规：WBC 18.15×109/L，N% 85.4%，血象增高明显，提示抗感染效果不佳。向细菌室追问培养结果，痰培养回报：大肠埃希菌，产超广谱β-内酰胺酶，对阿米卡星、庆大霉素和亚胺培南敏感。虽然行脑脊液涂片未找到细菌，培养呈阴性，但脑脊液常规检查结果提示：白细胞数330×106/L，RBC 36 000×106/L，N% 60%，LY% 40%，提示合并颅内感染，因此，患者的抗菌治疗应兼顾肺部感染及颅内感染。根据《热病-桑德福抗微生物治疗指南》(新译43版)[9]诊治指南意见，颅内感染常见病原菌为肺炎球菌、脑膜炎球菌和流感嗜血杆菌，结合痰培养结果，应使用碳青霉烯类抗菌药物治疗。由于亚胺培南不易透过血-脑脊液屏障，故药师建议选用大剂量美罗培南治疗肺部感染兼顾颅内感染。美罗培南用于脑膜炎的临床有效性已得到有效的证据支持[10]，因此，药师建议该患者美罗培南剂量为1次2.0 g，每8 h给药1次；同时，提示医师应加强护理，早日拔除引流管。医师同意药师意见，于7月28日更换抗菌治疗方案为美罗培南。

2.3 病情转归后药物治疗方案的调整

7月31日查房，夹闭头部引流管48 h后患者意识障碍程度未加重，拨除侧脑室引流管。治疗1周后，患者意识障碍程度减轻，体温逐渐将至正常；2周后，患者神志转清，咳嗽、咳痰消失，肺部未闻及啰音。复查血常规：WBC 8.1×109/L，N% 69.0%。痰培养结果提示：奈瑟菌、草绿色链球菌。复查床头胸部CT，结果显示感染较前明显好转。患者肺部感染基本痊愈，复查脑脊液正常，细菌培养为阴性，无脑膜刺激征表现。药师同医师商议，目前美罗培南已使用15 d，为避免长期使用抗菌药物导致其他附加损害的发生，建议可停用，遂于8月12日停用美罗培南。停用美罗培南3 d后，患者出现低热，体温38.2 ℃；近几日由于家中突生变故，拒绝饮食；总蛋白52 g/L，白蛋白24.8 g/L。复查血常规：WBC 15.20×109/L，N% 84.0%。腰椎穿刺术测颅内压为110 mm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)。脑脊液常规检查：无色，清晰，潘氏试验阴性，RBC 5×106/L，WBC 58×106/L。患者肺部感染已得到控制，但血象较前反复，脑脊液中WBC升高，提示颅内感染复发。药师认为患者颅内感染为锥颅术后引起，多考虑为肺炎链球菌等革兰阳性球菌感染，前期使用美罗培南治疗有效，说明不是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染；但由于脑脊液一直未检出病原菌，尚不能完全排除感染可能，现患者肺部感染已痊愈，建议可调整为头孢曲松针对性治疗颅内感染。头孢曲松为高蛋白结合率药物，蛋白结合率约为85%～95%，患者目前存在低蛋白血症，血浆中未与蛋白结合的游离型药物增多，容易被机体清除，需要增加高蛋白结合率抗菌药物的给药剂量[11]。故药师建议给予头孢曲松4.0 g，每24 h给药1次，静脉滴注。目前患者行肠外营养支持，建议医师停用葡萄糖酸钙注射液。医师采纳建议。

2.4 临床转归

患者使用头孢曲松治疗1周余，复查血常规：WBC 7.3×109/L，N% 70%，无头痛、发热、咳嗽及咳痰等症状，复查脑脊液常规、生化检查均正常。药师建议可停用头孢曲松，继续改善循环、营养神经及康复治疗。患者停用抗菌药物5 d后，神志清，精神可，饮食、睡眠可，体温正常，血象正常，无感染的临床表现，转康复科治疗。

2.5 患者住院期间相关指标监测情况

患者住院期间体温监测情况见图1；血常规监测结果见图2；血压监测结果见图3；脑脊液常规监测结果见表1。

图1 患者住院期间体温监测情况Fig 1 Temperature monitoring on patients during hospital stays

项目7月24日7月26日7月28日8月2日8月8日8月15日8月20日颜色红色血性淡红色红色淡黄色无色无色透明度浑浊浑浊微浊微浊清晰清晰清晰潘氏试验阳性阳性阳性阳性阴性阴性阴性RBC/(×106/L)85000↑76000↑36000↑90000↑3↑5↑0WBC/(×106/L)202↑180↑330↑400↑16↑58↑8N%/%60↑54↑60↑68↑—0—LY%/%40↑46↑40↑32↑—0—腺苷脱氨酶/(U/L)——03—130514蛋白/(mg/dl)——7016↑28861↑250429572980氯化物/(mmol/L)——101↓99↓107↓110118糖/(mmol/L)——22↓12↓282931

注：“—”表示无相关数据

Note：“—” indicates unrelated data

3 讨论

药学监护要点：(1)本案例为脑出血患者，治疗过程中应密切监测其意识状态及生命体征变化情况，观察昏迷情况，是否有头痛、恶心呕吐及颈强直等症状。(2)患者为老年女性，使用甘露醇等脱水药并联合应用阿米卡星时，应密切监测尿量、尿常规及肝肾功能。(3)给予雾化吸入、祛痰及营养支持等对症治疗，加强肺部护理。(4)抗感染治疗期间应监测体温，复查胸部CT，复查血常规、脑脊液常规和脑脊液生化，复查痰培养、脑脊液培养。(5)由于头孢曲松致严重过敏反应的概率较高，建议行皮肤敏感试验，并在首次使用后的0.5～1 h密切观察。头孢曲松与含钙制剂或含钙产品联合应用时有可能导致致死性结局的不良事件，因此，使用头孢曲松时需停用一切含钙制剂，尤其是不能将头孢曲松钠溶于复方氯化钠、复方乳酸钠及葡萄糖酸钙等含钙溶液中，也不能在短时间内(48 h内)使用含钙的药物[12]。(6)患者此次入院诊断为高血压病，用药期间应密切监测血压波动情况。

图2 患者住院期间血常规监测结果Fig 2 Results of blood routine monitoring on patients during hospital stays

图3 患者住院期间血压监测结果Fig 3 Results of blood pressure monitoring on patients during hospital stays

急性脑卒中后并发肺炎是脑卒中最主要的严重并发症之一，发生率为5%～26%，是脑卒中患者死亡的重要危险因素之一[13]，其中出血性脑卒中患者并发肺炎的概率高于缺血性脑卒中患者[14]。本案例中，患者因脑出血并发SAP，又因行锥颅术继发颅内感染，病情复杂、危重。临床药师全程参与治疗，从药动学角度协助医师合理制订抗菌药物治疗方案并实施药学监护，及时根据患者病情变化进行药物方案的调整，避免了抗菌药物的过度使用及不良反应发生。

同时也应注意：(1)颅脑手术因损伤颅脑的生理屏障，容易继发颅内感染，文献报道的发生率为2.0%～4.0%[15-16]，对该类患者制订初始治疗方案时应充分评估颅内感染的危险因素、及早覆盖治疗，并实施全面药学监护。(2)目前，颅内感染患者抗菌药物的用药疗程更多是依经验而定，而非临床试验结果。对本案例进行分析提示，颅内感染的抗菌治疗疗程应至少在脑脊液细菌培养及化验检查呈阴性后再用1周，或总治疗疗程应至少≥3周，以避免复发。通过本案例，可初步总结出脑卒中患者并发感染性疾病的抗感染治疗内容和药学监护模式，为临床脑卒中患者的抗感染治疗提供参考。

[1]徐敬轩，栾新平，杨岩，等.脑出血患者术后肺部感染的危险因素研究[J].中华医院感染学杂志，2015，25(18)：4230-4232.

[2]张秀英，陈禄芝，杨再良，等.脑出血患者肺部感染的危险因素分析[J].中华医院感染学杂志，2014，24(6)：1416-1417，1420.

[3]吴继祥，承欧梅.卒中相关性肺炎研究进展[J].中国全科医学，2013，16(4)：1196-1198.

[4]中华医学会重症医学分会.呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南：2013[J].中华内科杂志，2013，52(6)：524-543.

[5]张素花，朱进，李秀华.呼吸机相关性肺炎的病原学特点及对预后的影响[J].内科急危重症杂志，2016，22(3)：190-193.

[6]于芳苹，赵迎春，高丹宇，等.老年患者脑卒中相关性肺炎的危险因素分析及防治措施[J].中华老年心脑血管病杂志，2013，15(10)：1090-1092.

[7]陆媛，徐金富，梁兴伦，等.老年卒中相关性肺炎患者病原菌分布与耐药性分析[J].中华医院感染学杂志，2015，25(3)：537-539.

[8]黄英姿，邱海波.药代动力学导向的重症感染患者抗生素个体化与精准化治疗[J].中华内科杂志，2016，55(6)：425-427.

[9]Sanford JP.热病-桑德福抗微生物治疗指南[M].新译43版.北京：中国协和医科大学出版社，2013：6.

[10] Morita A，Kamei S，Minami M，et al.Open-label study to evaluate the pha-rmacodynamics，clinical efficacy，and safety of meropenem for adult bac-terial meningitis in Japan[J].J Infect Chemother，2014，20(9)：535-540.

[11] 李文雄.脓毒症患者抗菌药物的个体化治疗[J].中国感染与化疗杂志，2016，16(4)：515-520.

[12] 张春玲，姚宏，常育.头孢曲松钠的不良反应[J].西北药学杂志，2012，27(1)：89-91.

[13] 王岑立，康志浩，陈利斌，等.急性脑卒中相关性肺炎的病原菌分布及危险因素分析[J].中华医院感染学杂志，2014，24(7)：1614-1616.

[14] 柳浩然，吴海权，徐利民，等.急性脑内出血部位及体积与卒中相关性肺炎的关系[J].陕西医学杂志，2013，42(8)：1053-1054.

[15] 王军华，雷清桃，赵建平.颅脑手术患者颅内感染的危险因素分析[J].中华医院感染学杂志，2014，24(20)：5094-5096.

[16] 练晓文，侯春艳，游恒星，等.开颅术后颅内感染的相关因素探讨及对策[J].中国临床神经外科杂志，2013，18(4)：197-200.