150例围产期缺铁性贫血应用生血宁片致不良反应报告Δ

陈 婷，张秋萍，龚善初，吴艳华，霍 霞

(深圳市罗湖区妇幼保健院药剂科，广东 深圳 518019)

妊娠期妇女因自身病理生理原因易发生缺铁性贫血，2014年中华医学会围产医学分会《妊娠期铁缺乏和缺铁性贫血诊治指南》推荐选用铁剂进行治疗[1-3]，但因其易发生胃肠道不良反应[4]，故临床常使用对胃肠道刺激较小的中成药，如生血宁片。生血宁片的原料为蚕砂提取物，主要成分为叶绿素及其衍生物，而叶绿素衍生物有促进造血功能的作用[5-6]。目前对生血宁片安全性的研究较少，尤其缺乏其用于妊娠期妇女的安全性研究数据。现对深圳市罗湖区妇幼保健院(以下简称“我院”)上报的围产期缺铁性贫血患者服用生血宁片所致药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)报告进行统计分析，为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

2015年7月—2017年5月我院上报的围产期缺铁性贫血患者服用生血宁片所致ADR报告共150例。采用回顾性方法，对ADR的一般情况、患者年龄、ADR发生时间、ADR累及器官和(或)系统及主要临床表现进行分析。根据国家ADR监测中心编译的《WHO药品不良反应术语集》，对ADR报告进行分类。纳入标准：宫内妊娠；确诊为缺铁性贫血，血红蛋白<110 g/L。排除标准：有其他妊娠合并症者；药物过敏史者；同时服用其他药物者。

2 结果

2.1 ADR报告的一般情况

150例ADR报告中，2015年7—12月32例，占21.33%；2016年63例，占42.00%；2017年1—5月55例，占36.67%。本研究共纳入确诊为围产期缺铁性贫血并服用生血宁的患者900例，不良反应发生率为16.67%。

2.2 发生ADR患者的年龄分布

150例发生ADR患者的年龄为22～38岁，其中<25岁者7例(占4.67%)，25～30岁者89例(占59.33%)，>30～35岁者34例(占22.67%)，>35岁者20例(占13.33%)。

2.3 ADR发生时间分布

150例ADR中，服用生血宁片后≥30 d后发生的最多，为68例(占45.33%)；其次为用药后≤3 d，为61例(占40.67%)；用药后7～15 d发生的21例(占14.00%)。

2.4 ADR累及器官和(或)系统及主要临床表现

生血宁片所致ADR主要累及消化系统，表现为便秘、大便性状改变，如变黑色或褐色，见表1。无严重的ADR，均为一般的ADR，其中，新的一般ADR包括便秘、大便性状改变、尿黄及口渴，共142例，占94.67%。

表1 ADR累及器官和(或)系统及主要临床表现Tab 1 ADR involved organs and (or) systems and major clinical manifestations

2.5 生血宁片引发ADR的关联性评价

围产期患者自身孕激素水平及食物在胃肠道滞留时间较长也是导致便秘的因素[7]。但根据广东省《药品不良反应报告和监测手册》的判定标准、广东省ADR中心监测平台对使用生血宁片与ADR发生的关联性评价，150例ADR中，“很可能”86例(占57.33%)，“可能”64例(占42.67%)。

2.6 发生ADR患者的原患疾病和既往药物过敏史

150例患者均为轻度缺铁性贫血。23例既往有青霉素、磺胺类药物及茵栀黄制剂过敏史，50例药物过敏史不祥，其余均无既往药物过敏史。

2.7 引发ADR的给药剂量、联合用药及转归

生血宁片的给药剂量为1日4片或6片，1日分2次或3次口服，无超剂量用药现象。150例ADR报告中，仅20例与碳酸钙D3片联合应用，其余均单独给药。经过停药或从饮食上改善后，ADR症状得到治愈或缓解。

3 讨论

3.1 生血宁片的临床应用原理

生血宁片主要用于缺铁性贫血属气血两虚证的患者，目前广泛用于儿童、老年人及妊娠期妇女缺铁性贫血的治疗。其主要原料为蚕砂提取物，蚕砂性温、味甘辛，入肝脾经，具有清热祛风、利湿化浊、活血通络及镇静安神等功效。中医理论认为，祛风利湿奏健脾之功、活血通络奏化疲升血之效，故蚕砂有启脾运、资化源和敛肝养血的功效[8]。

3.2 生血宁片引发ADR的原因分析

3.2.1 药源性因素：150例ADR报告中，130例无联合用药现象，故可排除药物相互作用导致ADR。生血宁片成分为单一的蚕沙提取物，排除药物辅料导致ADR。

3.2.2 年龄因素：150例ADR报告中，25～30岁者最多，共89例(占59%)，平均发病年龄为28.7岁，可能与女性生育年龄分布相关。故可建议临床医师针对该年龄段患者适当减量[9]，但不能排除纳入对象的偏倚。

3.2.3 个体因素：根据生血宁片说明书及原始ADR报表，该药在临床应用并未超量，均按说明书给予常规推荐剂量，表明该药的ADR可能与患者的个体因素有关[10]，可进一步对个体差异的具体因素进行研究。

3.2.4 妊娠期药动学变化：由于妊娠期患者生理性的改变，导致药物的吸收、分布、代谢和排泄受影响。(1)药物吸收的变化。性激素水平升高导致肠蠕动减弱，对药物的耐受性降低；心排出量的增加使胃肠道血流速率增加，药物的吸收增加。(2)药物分布的变化。血容量的增加使表观分布容积增加；血浆蛋白结合率降低使血浆半衰期延长，药物在体内停留时间延长。(3)药物代谢的变化。主要是肝脏血流量与代谢酶的变化，影响经肝脏代谢的药物及需代谢酶参与转化的药物。(4)药物排泄的变化。药物的肾排泻取决于肾小球滤过、肾小管的分泌和重吸收，妊娠期间，肾小球滤过率发生变化，不同药物或同一药物不同个体间肾清除率变化存在的差异性源于药物膜转运蛋白的改变，但目前缺乏这方面的研究资料[4，11]。上述药动学变化将影响生血宁片在围产期妇女体内的转化，可能导致ADR发生概率增加。

3.2.5 生血宁片说明书标注简单：生血宁片说明书与普遍中成药说明书一样，都存在以下问题[12-13]。(1)ADR标注过于简单，即对ADR的描述过于简单，多未提供发生频率、严重程度及处理办法等内容，可能会误导患者中成药无不良反应，从而造成药物滥用，导致ADR频发。如生血宁片说明书中ADR标注仅为“少数患者用药后可碱上腹不适、恶心；个别患者大便次数增多，出现皮疹”。而本研究结果显示，生血宁片的ADR较多，发生率达16.67%，常累及消化系统。(2)禁忌证尚不明确。中成药应遵循辨证施治原则，只有药证相符，才能起到治疗作用。因此，做好中成药上市前的药理、毒理分析和药物试验，并辨证施治，是减少新的ADR的关键。

3.2.6 开具医师：中成药本应辨证施治，但调查结果显示，目前70%的中成药处方出自西医师，由于目前西医师对中药不够了解，对中医辨证论治更是理解不深，只根据药名望文生义地选取药物，并不了解其复杂的组方及所含的化学成分，对药名、规格、用法和用量也不十分清楚，导致开出的中成药不对症、疗效不能保证[14]。目前，我院生血宁片也都由西医师开具，其常根据说明书描述的症状给药，很难做到“热则寒之，寒则热之，虚则补之，实则泻之”的治疗原则，故可能导致ADR的发生。

3.2.7 常见累及器官和(或)系统及其原因：生血宁片主要累及消化系统，主要表现为便秘，大便性状改变，如变黑色或褐色。该药主要成分的结构与人体血红素结构相似，易于肠黏膜上皮细胞吸收，可能是其常累及消化系统的原因[15]。

3.3 生血宁片致ADR案例分析

某25岁女性患者，第1胎0产，妊娠周期14+2周，胎位为左枕前位待产，因轻度缺铁性贫血于门诊治疗，给予生血宁片0.5 g，1日2次，口服。1个月后，患者再次就诊并自述于服药3 d后出现大便性状变墨绿色，大便次数无变化，于是自行停药，停药后无不适。经询问病史，患者既往无其他疾病，无药物过敏史，无联合应用其他药物，复查血常规结果显示无明显改善。依据上述症状，结合生血宁片说明书，根据广东省《药品不良反应报告和监测手册》分析，考虑可能为生血宁片引起的ADR。本案例中，患者使用生血宁片出现大便性状变墨绿色，可及时停药并换用其他替代药物，以免影响治疗，导致疗效不佳。

综上所述，生血宁片虽被临床证明对缺铁性贫血有显著疗效[5]，且ADR程度轻微，对原患疾病无明显影响。但在实际应用中，其ADR发生率仍较高[16]，会对患者造成困扰，影响治疗的依从性。因此，有必要及早预防，安全、有效地使用生血宁片，减少ADR的发生。

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