TACE术后接受恩替卡韦治疗血清HBV DNA阴性的中晚期原发性肝癌患者生存率研究

张世同，金建军，白艳丽，吴利娟

据报道[1]，世界范围内每年肝癌死亡病例可达70万人。有文献显示[2]，乙型肝炎病毒感染为原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）发病的主要病因，因感染HBV导致的肝癌在PLC中的占比可达90%。目前，临床主要采取外科手术治疗PLC患者，但复发的风险较大。有证据显示[3]，血清HBV DNA阴性的中晚期PLC患者5 a复发率可达70%，因此提高中晚期肝癌患者的中远期生存率成为临床研究的热点。研究发现[4]，乙型肝炎病毒复制活跃是导致经肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）术后肝癌复发的重要影响因素，并基于该发现有人提出了肝癌术后抗病毒治疗的必要性。恩替卡韦为获得临床认可的抗病毒药物，在抑制病毒复制方面具有良好的效果，但目前有关其在血清HBV DNA阴性的中晚期原发性肝癌患者TACE术后的应用研究还较为缺乏。本研究观察了恩替卡韦治疗的82例血清HBV DNA阴性的中晚期肝癌患者，现就其对患者中远期生存率的影响情况报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2012年3月～2014年3月我院收治的血清HBV DNA阴性的中晚期PLC患者82例，男57例，女25例；年龄35～66岁，平均年龄（48.1±6.8）岁。符合《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》[5]的诊断标准，血清HBeAg和HBV DNA阴性，HBsAg阳性；血清甲胎蛋白（AFP）为262～768 ng/mL，平均（525.6±147.4）ng/mL；Child-Pugh 评分 5～9 分，平均（6.6±1.3）分；无手术指征。排除标准：伴有门静脉癌栓、自身免疫性肝病、HCV或人类免疫缺陷病毒感染、凝血酶原活动度在75%以下、曾接受过或正在接受抗病毒药物治疗、合并其他恶性肿瘤及肝癌远处转移、Child-Pugh C级者。采用随机数字表法将患者分为两组，两组基线资料的差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究获得我院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 在对照组，行TACE术治疗，采用Seldinger技术行股动脉穿刺，将导管插至肝固有动脉及其分支，造影明确肿瘤供血动脉，插管至肿瘤供血动脉。在X线下将碘油与丝裂霉素混合乳化剂注入肿瘤供血动脉。在栓塞结束后，再次造影，评估栓塞程度及肝动脉分支血流情况。间隔4～6周再次行TACE术，依据患者实际情况决定治疗次数。停止标准：当影像学检查显示肿瘤全部坏死或消失，至少连续2次检测血清AFP阴性或当患者肝功能严重障碍，以致无法接受治疗时也停止TACE术；观察组在TACE术后，给予恩替卡韦（正大天晴药业集团股份有限公司）0.5 mg口服，1次/d，术后长期用药。

1.3 血清HBV DNA载量检测 采用RT-PCR法检测两组患者血清HBV DNA载量（荧光定量PCR检测系统，型号为LineGene 9600，购自北京中科盟科技有限公司）。阳性标准：血清HBV DNA＞1×103copies/mL。

1.4 近期疗效考核 参照mRECIST标准于术后8周进行疗效评价，将疗效分为完全缓解、部分缓解、稳定和进展，以客观缓解率=（完全缓解+部分缓解）/n×100%；疾病控制率=（完全缓解+部分缓解+稳定）/n×100%。疾病无进展生存（PFS）是指受试者在介入手术至肿瘤恶化或死亡的时间；总生存（OS）指受试者在介入手术至随访终点（或死亡）的时间。

1.5 统计学方法 应用SPSS 19.0软件处理数据，计量资料以（±s）表示，采用独立样本t检验；计数资料的比较采用x2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 典型病例影像学表现 例1女，47岁，Child-Pugh B级，TACE术后8周复查，常规CT平扫可见碘油沉积良好（图1A），增强CT扫描无法明确肿瘤血供情况（图1B），CT轨道减影技术可见肿瘤边缘明确强化（图1C）；例2男，52岁，TACE术后8周复查，碘油沉积区周围出现高AF灌注区（图2A）、高PF灌注区（图2B）、相对稍高的PI异常灌注区（图2C）。

图1 腹部CT表现 PLC患者TACE术后8周CT检查

图2 腹部CT表现 PLC患者TACE术后8周CT灌注扫描图像

2.2 近期疗效 术后8周，两组客观缓解率和疾病控制率的差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。

2.3 两组肝功能指标和血清AFP水平变化的比较 见表2。

2.4 生存情况 两组2 a DFS和OS均无统计学差异（P＞0.05）；观察组3 a DFS和OS均显著高于对照组（P＜0.05，表3）。

2.5 HBV DNA阳转情况 随访结束时，观察组仅1例（2.4%）HBV DNA转阳，而对照组8例（19.5%）阳转，差异有统计学意义（矫正x2=4.493，P=0.034）。

3 讨论

2012 年欧洲肝病学会提出[6]，无论失代偿期乙型肝炎肝硬化患者血清HBV DNA水平如何，应一律给予抗病毒治疗。我国有相关指南指出[7]，只有当患者血清HBV DNA检出阳性时才考虑抗病毒治疗。因此，针对肝癌患者的抗病毒治疗问题仍缺乏统一的意见。

表1 两组近期疗效(%)的比较

表2 两组肝功能指标和血清AFP水平（±s）比较

表2 两组肝功能指标和血清AFP水平（±s）比较

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表3 两组生存率(%)比较

有学者提出[8，9]，血清HBV DNA阴性并非肝细胞内无HBV复制，而仅说明HBV感染程度较低。随着HBV的持续感染，血清HBV DNA由阴性转阳性并非不可能，而那种结果不利于中晚期肝癌患者的预后。也有研究发现[10，11]，HBV持续感染已成为肝癌复发及肝功能异常的重要原因之一。基于此，本研究观察组在TACE术基础上联合恩替卡韦进行抗病毒治疗，结果显示，两组客观缓解率（53.6%对50.3%）和疾病控制率（82.9%对85.5%）均较为接近，提示TACE术后恩替卡韦的应用并未显示出对近期疗效有影响。另外，治疗前后的肝功能及血清AFP水平检测结果显示，两组治疗前后血清ALT和TBIL的变化趋势相当，治疗后不同时点的组间差异均无统计学意义。肝功能指标的变化可能与术后长期保肝、利尿、纠正低蛋白血症等治疗有关，治疗情况掩盖了肝功能指标的真实变化。

本研究结果还显示，抗病毒治疗对2 a DFS和OS无明显影响，可能与患者血清HBV DNA水平较低有关。观察组3 a DFS和OS分别为61.0%和73.2%，显著高于对照组的36.6%和51.2%，提示PLC患者在TACE术后长期应用恩替卡韦进行抗病毒治疗可使患者远期生存获益。有国外研究显示[12，13]，HBV持续感染是PLC患者肿瘤复发和肝功能异常的主要原因之一。恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，可抑制HBV多聚酶活性，从而阻断病毒复制，长期用药可持续发挥抗病毒作用，降低肿瘤复发的风险，或许是观察组术后3 a DFS和OS显著高于对照组的主要原因。也有研究认为[14]，TACE治疗存在激活HBV的风险，可能对患者产生不利的影响。血清HBV DNA阴性患者在TACE术后也需要进一步降低体内病毒水平仍不可忽视。本研究观察组随访期间仅1例（2.4%）患者血清HBV DNA转阳，对照组则有8例（19.5%）阳转，观察组转阳率远低于对照组，证实抗病毒治疗在持续抑制HBV DNA复制方面具有积极的作用。有研究显示[15，16]，手术创伤等可能导致HBV被激活，而高HBV DNA载量会造成肝衰竭的发生。有研究称[17，18]，术后长期服用抗病毒药物可减轻乙型肝炎患者肝脏炎症，延缓甚至逆转肝纤维化，持续抑制HBV复制，避免患者受手术等因素的影响而发生HBV DNA转阳。杨阳[19]等人的研究显示，血清HBV DNA阴性的肝癌患者于TACE术前采取抗病毒治疗可有效预防HBV再激活，改善预后。李太平[20]等人的研究显示，对于HBV DNA阴性的乙型肝炎相关性肝癌患者在TACE术后应用替比夫定或拉米夫定进行抗病毒治疗可有效强化临床治疗效果。本研究所纳入患者例数较少，可能导致选择偏倚，有待增加样本量作进一步分析。另外，本研究的随访时间仅为3年，仅对比了两种治疗方案患者中期生存率，而远期生存情况未能明确。

综上所述，对于血清HBV DNA阴性的中晚期肝癌患者于TACE术后采取抗病毒治疗可提高中远期生存率，使患者远期获益。

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