恩替卡韦抗病毒对TACE治疗的HBV DNA阴性乙型肝炎相关性肝癌的影响

占国清，谭华炳，李 芳，李儒贵，张薇薇，郭 鹏

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是肝细胞癌（ hepatocellular carcinoma，HCC）常见的病因之一。研究证实，慢性HBV感染是HCC发生的重要危险因素[1]。国内指南建议[2]，对于乙型肝炎相关性HCC患者，只要检测到HBV DNA阳性，均应选用强效高基因耐药屏障的核苷（酸）类似物[nucleos（t）ide analogues，NAs]抗 HBV 治疗。研究表明，肝动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE）可能导致乙型肝炎相关性HCC患者HBV再激活[3，4]，而应用NAs可抑制HBV再激活，对减少术后肝衰竭的发生及预防肿瘤复发起到重要作用[5]。本研究对23例接受TACE治疗的血清HBV DNA阴性的乙型肝炎相关性HCC患者应用恩替卡韦分散片预防性抗病毒治疗，旨在观察抗HBV治疗对患者病情及预后的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2013年1月～2014年12月于湖北

医药学院附属人民医院住院接受TACE治疗的乙型肝炎相关性HCC患者45例，男36例，女9例；年龄35～72岁，平均年龄（46.5±8.5）岁。所有患者均符合原发性肝癌诊断标准[6]。纳入标准：（1）HBsAg阳性 ，HBeAg 阴 性 ；（2）HBV DNA＜100 IU/ml；（3）TACE前1年内未应用过抗病毒药物；（4）术前未经过任何手术切除、化疗、放疗、生物治疗等可能影响肿瘤生长的措施。排除标准：（1）因酒精性、脂肪肝和自身免疫性肝病等病因导致的肝癌；（2）合并丙型肝炎病毒、艾滋病病毒感染；（3）血清转氨酶和/或总胆红素（TBIL）超过正常值上限2倍，合并中等量以上腹水或肝功能Child-Pugh评分为C级；（4）潜在的心脏和肾脏疾病；（5）门脉主干瘤栓或肿瘤有远处转移。将45例患者随机分为观察组23例和对照组22例，两组在性别、年龄、肝功能Child-Pugh评分、实体瘤大小和临床分期等方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 两组治疗前一般资料（n，±s）比较

表1 两组治疗前一般资料（n，±s）比较

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1.2 TACE治疗方法 采用Seldinger技术，经股动脉穿刺，超选择性将导管插入肝固有动脉、肝左动脉或肝右动脉或肿瘤供血动脉，造影进一步定位，经造影确认导管位置正确后，注入丝裂霉素8～10 mg、羟基喜树碱10 mg、奥沙利铂50～150 mg、5-Fu 1.0，与超液态碘油4～10 ml混合成乳化剂。对肿瘤直径超过5 cm者加用明胶海绵颗粒混合注入。根据肝功能及肝内肿瘤碘油沉积情况，间隔4～6 w重复行TACE治疗1次。于TACE术前1 w，给予观察组患者恩替卡韦分散片（正大天晴药业公司，国药准字 H20100019）0.5 mg，1 次 /d；对照组未行抗病毒治疗。

1.3 检测 采用荧光定量PCR法检测血清HBV DNA（深圳市匹基生物工程股份有限公司，灵敏度为100 IU/mL）；采用微粒发光法检测血清HBV标志物（德国罗氏公司Cobas e 602）；使用全自动生化分析仪检测血生化指标。

1.4 疗效评定标准 参照WHO实体瘤客观疗效评定标准[7]。完全缓解（CR）：肿块消失；部分缓解（PR）：肿块缩小＞50%；稳定（NC）：肿块缩小＜25%或肿块增大＜25%；恶化（PD）：肿块增大＞25%或出现新的病灶。

1.5 统计学分析 应用SPSS 13.0统计学软件行数据分析，计量资料以（±s）表示，采用 t检验，计数资料采用x2检验或校正的x2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组TACE术后血清HBV DNA转阳和肝衰竭发生率比较 两组TACE术前血清HBV DNA均＜2 lg IU/mL；在治疗24 w末，观察组血清HBV DNA仍＜2 lg IU/mL，明显低于对照组的（4.10±2.86）lg IU/mL（t=3.52，P＜0.01）；观察组治疗后 HBV DNA转阳率明显低于对照组（x2=4.98，P＜0.05）；两组术后肝衰竭发生率差异无统计学意义（x2=1.69，P＞0.05，表2）。

表2 两组TACE术后HBV DNA转阳和肝衰竭发生率（%）比较

2.2 两组肝功能变化情况的比较 在治疗12 w和24 w，观察组患者肝功能指标明显好于对照组（P＜0.01，表3）。

表3 两组肝功能指标（±s）比较

表3 两组肝功能指标（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05，②P＜0.01

例数 ALT(IU/L) PTA(%) Child-Pugh评分观察组 治疗前 23 45.62±12.25 56.48±9.72 6.12±1.45 12 w 56.75±20.74② 48.65±8.26① 6.45±1.50 24 w 50.73±18.45② 52.45±9.10② 6.26±1.46②对照组 治疗前 22 44.25±15.64 54.76±9.86 6.06±1.42 12 w 125.78±42.75 42.74±7.42 7.12±1.60 24 w 97.48±30.56 39.56±6.78 7.84±1.65

2.3 两组近期临床疗效比较 两组近期疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表4）。

表4 两组近期临床疗效(%)比较

2 .4两组生存率比较 随访发现，观察组患者2 a

生存率显著高于对照组（x2=4.98，P＜0.05，表5）。

表5 两组生存率（%）比较

3 讨论

在我国，HBV感染导致的HCC是原发性肝癌患者的主要类型之一。我国约90%原发性HCC患者感染过HBV[8]。以往认为，HCC患者血清HBV DNA复制常处于被抑制状态，无需进行抗病毒治疗。多项临床研究证实，合并慢性HBV感染的多种肿瘤患者在进行化疗时可能会导致HBV再激活，部分患者进而加重肝功能损伤，甚至导致肝衰竭的发生[9，10]。HCC患者在接受外科手术、放射治疗、免疫治疗及TACE后也可出现HBV再激活，引起肝功能失代偿，影响抗肿瘤治疗的实施和效果，甚至导致死亡[11～13]。因此，HBV再激活及其所致的肝炎是多种肿瘤化疗后常见的并发症，严重威胁着感染HBV的肿瘤患者的生存质量[14]。对血清HBV DNA阳性的HCC患者在手术或化疗后进行抗病毒治疗日益受到重视，并被指南所肯定。

目前，对TACE激活HBV的机制意见不一。大多学者认为TACE作为一种化疗手段，对机体具有免疫抑制作用，化疗药物破坏机体的相对免疫平衡，从而激活HBV复制。然而，也有学者认为[15]TACE治疗后栓塞了肿瘤血管，肿瘤细胞变性、坏死，减轻肿瘤负荷，同时使肿瘤抗原及肿瘤细胞分泌的免疫抑制因子减少，减轻了对T淋巴细胞的抑制作用，机体的细胞免疫功能可能恢复，有利于HBV的清除。国内外多项研究提示术前预防性应用NAs药物可以明显降低HBV再激活发生率，改善肝功能及减少肿瘤复发，提高生存率。Jang[16]报道36例HCC患者接受TACE术前给予拉米夫定治疗，仅有1例（2.8%）HBV 再激活，而对照组37例中有11例（29.7%）术后HBV再激活，导致肝脏炎症反应。李荣宽等[17]研究显示HCC患者在TACE术后HBV激活发生率为38.5%，周佳美等[18]报道30例HBV DNA阴性的HCC患者在TACE前1周使用NAs预防性抗HBV治疗，结果只有3例（10.0%）发生HBV DNA阳转，而对照组24例TACE前未行抗病毒治疗，12例（50%）出现HBV DNA阳转。本文观察组23例中仅2例（8.7%）发生HBV DNA阳转，明显低于对照组的8例（36.4%），提示对于HBV DNA阴性的HCC患者，TACE术后能导致HBV再激活，而抗病毒治疗可以抑制TACE术后病毒的复制。

国内外预防性应用NAs抗病毒处理抑制存在HBV感染的HCC患者HBV再激活所致肝脏并发症有较多报道，但相关研究多限于HBV DNA阳性患者，而对HBV DNA阴性者报道鲜见。最近国内专家建议，因HBV DNA阴性患者在采用TACE、放射治疗、全身化疗等可能引起HBV再激活，应密切监测血清HBV DNA的变化，如出现阳性，可根据《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》HBV相关性肝硬化进行长期NAs治疗[2]。拉米夫定在预防HCC化疗后HBV再活动方面获得了良好的效果[16]，并且得到了欧洲肝病指南[19]和美国肝病指南[20]正式推荐。然而，拉米夫定耐药率极高，1年耐药率达24%，5年耐药率高达65%，这就要求选用速效低耐药屏障的药物，如恩替卡韦或替诺福韦，进行规范化抗病毒治疗，并在抗病毒治疗期间严密监测血清HBV DNA变化，及时发现病毒突破[21]。本文对23例接受TACE术的血清HBV DNA阴性的HCC患者应用恩替卡韦预防性抗HBV治疗，结果显示，观察组患者肝功能指标较对照组明显改善，血清HBV DNA水平较对照组明显降低。治疗24 w，观察组血清ALT、HBV DNA水平及Child-Pugh评分均明显低于对照组，PTA 水平明显高于对照组（均P＜0.01）。在观察期间，对照组有4例因HBV再激活导致肝衰竭发生，观察组无一例发生肝衰竭。在临床近期疗效方面，观察组有效率稍高于对照组，但两组间差异无统计学意义。观察组2 a生存率明显高于对照组（P＜0.05）。

本研究表明，TACE能引起HBV感染HCC患者HBV再激活，术前使用恩替卡韦预防性抗病毒治疗可以抑制HBV DNA转阳，改善肝功能。

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