阿德福韦或恩替卡韦联合甘草酸二铵治疗慢性乙型肝炎患者临床研究

史罗明，周根法

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）属于临床常见的传染性疾病之一，在国内广泛流行，也是全球公共卫生难题，病因与乙型肝炎病毒感染有关。既往研究显示肝硬化和肝癌等疾病的发生都与CHB感染有着密切的关系[1，2]。迄今为止，尚缺乏特异性治疗方案，不少学者认为有效药物联合应用是治疗CHB患者重要的手段。现代医学研究表明抗病毒药物可有效阻断或延缓CHB患者肝组织纤维化进程。目前，临床主要以应用核苷（酸）类和α-干扰素抗病毒治疗为主[3]。甘草酸二胺是治疗CHB患者必不可少的护肝药物，而阿德福韦和恩替卡韦等属于核苷（酸）类似物，两类药物往往被联合用于治疗CHB患者，并取得了一定的临床疗效[4，5]。我们联合应用阿德福韦或恩替卡韦和甘草酸二胺治疗CHB患者，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2013年2月～2016年1月我院收治的CHB患者200例，男128例，女72例；年龄22～46（37.25±5.49）岁。病程 1～18（6.75±2.05）年。符合2010年中华医学会肝病学分会和感染病学分会联合修订的《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准[6]。排除标准：合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染，合并自身免疫性肝病、酒精性肝病，半年内有应用过抗病毒或免疫抑制剂治疗，妊娠期或哺乳期妇女。将患者分为三组，三组基线资料比较无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 给予80例对照组患者甘草酸二胺肠溶胶囊（江苏正大天晴药业有限公司，国药准字：H20040628）150 mg口服，3次 /d；给予 60例患者甘草酸二胺肠溶胶囊联合阿德福韦胶囊（江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20060666）10 mg口服，1次/d；给予60例患者甘草酸二胺肠溶胶囊联合恩替卡韦分散片（江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20100019）0.5 mg口服，1次/d。3组均观察1年。

1.3 观察指标 采用ELISA法检测血清HBV标志物（北京普凯瑞生物科技有限公司）；采用荧光定量PCR法检测血清HBV DNA（北京普凯瑞生物科技有限公司，ABI 7500扩增仪）；使用美国贝克曼库尔特公司生产的AU5800型全自动生化分析仪检测血生化指标。

1.4 肝活检 常规进行，应用组织学活动指数（histological activity index，HAI）评分评估肝脏炎症活动度。

1.5 统计学处理 应用SPSS 19.0统计学软件分析和处理，计数资料以（%）表示，采用x2检验，计量资料以（±s）表示，采用 F 检验，以 P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组疗效比较 在治疗1年末，阿德福韦组和恩替卡韦组血清HBV DNA转阴率、HBeAg阴转率和ALT复常率显著高于对照组（P＜0.05），阿德福韦组与恩替卡韦组HBV DNA转阴率、HBeAg阴转率和ALT复常率无统计学差异（P＞0.05，表1）

表1 三组疗效（%）比较

2.2 三组肝组织活动指数比较 治疗前3组HAI评分比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，阿德福韦组和恩替卡韦组HAI评分明显低于对照组（P＜0.05），而阿德福韦组与恩替卡韦组HAI评分比较无显著性差异（P＞0.05，表2）。

表2 三组 HAI评分（±s）的比较

表2 三组 HAI评分（±s）的比较

与对照组比，①P＜0.05

对照组 治疗前治疗后阿德福韦 治疗前治疗后例数80 80 60 60 HAI评分8.8±2.6 6.3±1.5 8.6±2.5 3.5±1.3①恩替卡韦 治疗前治疗后 60 3.2±1.5①608.7±2.4

2.3 三组肝功能指标变化的比较 治疗前，三组血清ALT、TBIL和AST水平比较无显著性差异（P＞0.05）；治疗后，阿德福韦组和恩替卡韦组血清ALT水平显著低于对照组（P＜0.05），但阿德福韦组与恩替卡韦组肝功能指标之间比较无明显差异（P＞0.05，表3）。

表3 三组肝功能指标（±s）的比较

表3 三组肝功能指标（±s）的比较

与对照组比，①P＜0.05

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3 讨论

CHB具有病情反复发作、迁延不愈、治疗周期长、易于传染等特点，对肝脏造成持续性损伤。诊治不及时，将进展为肝硬化或肝细胞癌[7]。本病发病机制主要为感染乙型肝炎病毒，导致机体免疫功能紊乱造成的[8]。此外，CHB病情进展和预后与体内血清HBV DNA载量、HBeAg、HBsAg持续阳性和 ALT持续异常紧密相关。现阶段临床上对CHB患者治疗的总体目标是最大限度地抑制/清除乙型肝炎病毒，阻止CHB病程进展，减轻肝细胞炎症、坏死及肝纤维化。因此，抗病毒治疗已然成为治疗CHB患者的首选药物方案。

临床上主要采用核苷（酸）类药物对CHB患者进行治疗，如阿德福韦酯、恩替卡韦等，在临床上已较为常用，并被证实了它们确切的临床疗效[9]。但由于乙型肝炎病毒复制较快，HBV DNA前基因组RNA反转录为DNA时，其反转录酶并不具备DNA聚合酶的对应校正功能，核苷（酸）类药物长期治疗易引发病毒耐药变异，单一应用核苷（酸）类抗病毒药物治疗CHB患者存在较高的发生耐药性的风险，较难达到预期的抗病毒疗效，因而积极探寻更为安全有效的联合药物应用方案尤为重要[10，11]。柴跃峰[12]研究指出阿德福韦酯联合甘草酸二铵肠溶胶囊治疗CHB患者疗效确切，在临床上应用效果较好，建议可考虑采用甘草酸二胺联合阿德福韦或恩替卡韦对CHB患者进行治疗。本研究结果显示阿德福韦组和恩替卡韦组治疗后血清HBV DNA转阴率、HBeAg阴转率和ALT复常率较对照组显著升高，且治疗后阿德福韦组和恩替卡韦组HAI评分明显低于治疗前或对照组。此外，治疗后阿德福韦组和恩替卡韦组血清ALT水平较治疗前和对照组显著降低，而治疗后阿德福韦组与恩替卡韦组上述观察指标相比较无统计学差异，初步证实了甘草酸二胺联合阿德福韦或恩替卡韦治疗CHB患者临床疗效相当，两种组合治疗较单一用药治疗的疗效均更好。

甘草酸二铵是甘草的主要提取物，有明显的抗炎及保护肝细胞作用[13]，因其化学结构与酮类固醇有相似之处，因此可抑制醛固酮和可的松的灭活，并发挥出类固醇样功效，发挥较好的抗炎作用[14]。阿德福韦酯属于临床常用的抗乙型肝炎病毒的重要药物，其对乙型肝炎病毒复制有较显著的抑制作用，能明显降低血清转氨酶水平，延缓疾病进展[15]。恩替卡韦是一种鸟嘌呤核苷类似物，可明显抑制乙型肝炎病毒多聚酶启动、阻断HBV DNA正链合成，从而抑制乙型肝炎病毒的复制，是一种新型的抗病毒药物，已有研究显示其显著的临床疗效[16，17]。本研究观察到治疗后3组均有一定的护肝作用，但联合用药组更具优势，这是因为恩替卡韦或阿德福韦酯对乙型肝炎病毒具有强大的抑制作用，加上甘草酸二铵的免疫调节作用及可诱生γ-干扰素的功能，两组结合在治疗CHB患者时发挥了协同作用，产生了积极的抗病毒疗效和保肝功能，与既往研究报告一致[18]。由于CHB患者具有病情反复发作的特点，慢性炎症迁延不愈，患者外周血液存在多种炎症因子，对患者肝组织带来不利的影响[19]。本研究结果显示治疗后3组肝脏组织炎症活动度都明显减轻，主要是因为抗病毒药物发挥了作用，乙型肝炎病毒被有效抑制，ALT复常，减轻了肝脏组织炎症反应，继而减少了炎症坏死因子的刺激，抑制了肝脏内星状细胞的激活，并发挥了抗肝纤维化作用。石文波[20]等人的研究显示，Th1/Th2细胞失衡是HBV慢性感染和持续的主要原因之一，抗病毒药物不仅可抑制HBV复制，还有利于患者肝脏组织功能的改善。此外，甘草酸二铵的使用疗程较长，可持久有效地控制肝脏炎症，联合抗病毒药物时更能较快达到治疗慢性肝炎的总体目标。本研究结果证实了甘草酸二胺联合阿德福韦或恩替卡韦治疗CHB患者的临床疗效较单一用药明显，且用药安全[21]。

综上所述，阿德福韦或恩替卡韦联合甘草酸二胺治疗CHB患者临床疗效相当，均较单一护肝药物治疗更具优势，且药物安全性好。

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