尿路上皮癌干细胞及细胞表面特征性分子标记的研究进展

姜锡男 顾昌世 钟思文 李登宝 石家齐 孙发

【摘要】目前越来越多的研究中发现肿瘤中都存在有一类具有自我更新且不断增殖能力的类干细胞功能的细胞，被称为肿瘤干细胞。在经过不断的研究中发现尿路上皮癌中也有这种类似功能的细胞存在，该细胞与尿路上皮癌频繁术后复发及对放化疗抵抗有密切的联系。为了更好的了解尿路上皮癌细胞及尿路上皮癌干细胞的特性，在此综述中主要讨论了什么是尿路上皮癌，尿路上皮癌干细胞的特征及针对性的治疗方向。

【关键词】尿路上皮癌;尿路上皮癌干细胞;分子标记

尿路上皮癌是一种异质性疾病，即可在同一个病人体内出现多个病灶。单克隆（即多个肿瘤均来源于单个细胞的恶性化）及区域癌变理论可解释该病的多发性特点[1]。Cheng和他的团队在试验中发现尿路上皮肿瘤和区域癌变最终形成浸润性膀胱癌[2]。尿路上皮癌病变可以通过两条不同的通路发展，l、形成非浸润性的乳头状瘤;2、形成浸润性膀胱癌[3]。膀胱乳头状瘤术后会频繁复发（复发率可高达80%），但其疾病本身并不致命而且仅有15%的病例可能会转化为浸润性膀胱癌或者出现远处转移灶[4，5]。

在乳头状瘤中的基因改变最常见的原因是基因的突变，其中成纤维细胞生长因子受体3和HRAS是最为常见的突变基因，这两个基因在乳头状瘤的发生突变的概率率各为75%和30%[6，7]。与此不同的是，浸润性膀胱癌的发生主要是通过使肿瘤抑制通路TP53、RBI和PTEN失活。

其他可以在乳头状瘤和浸润型癌中观测到的基因改变有，磷脂酰肌醇三激酶（PI3K），突变发生率>10%;肿瘤抑制因子（TSCl）的异常删除，发生率大约10%; Pathched的异常删除，发生率40%; CDKN2A和DBC1的异常删除，发生率大约50%。

Chan和其团队在试验中发现了一小群细胞。这类细胞的独特之处在于它拥有类似于尿路上皮癌干细胞/祖细胞的基因特性，这种基因特性在体内实验中己被证明可以增强细胞转移癌的能力。这种基因标记如果得到推广应用，可以帮组我们区分浅表膀胱癌和浸润性膀胱癌。乳头状瘤和浸润性癌在细胞功能和细胞表面分子之间的不同可能与肿瘤中所含的间充质干细胞、膀胱癌干细胞/祖细胞的多少有关。 这篇综述将从生物学和分子学方面来描述膀胱癌的病理进程，包括部分癌癥干细胞与上皮细胞间充质转型之间的联系。进一步讨论肿瘤干细胞和上皮细胞间充质转型作为捡来癌症治疗的目标的可行性。

1 尿路上皮干细胞及表达标志

在尿路上皮肿瘤干细胞发现之后，研究者们认为有着干细胞特性的异质性尿路上皮细胞诱发了部分尿路上皮的癌变。之后出现的多发肿瘤灶则是基因突变、表观遗传修饰和肿瘤相关基质相互作用的结果。

在尿路上皮癌中，研究者们推测肿瘤干细胞拥有多个不同的分子表达，这些细胞表达面分子同时也能在正常的尿路上皮干细胞上表达。在尿路上皮的组织结构中，通常认为附着于基质的基底细胞中含有尿路上皮干细胞，这类细胞可分化为中间尿路上皮细胞层的过渡扩增细胞。这种细胞将会依次的分化为伞状细胞。而伞状细胞组成了膀胱壁的最内层，形成一层屏障将其他细胞与尿液内的有毒物质隔绝开。尿路上皮细胞的增值能力在随着细胞向上皮细胞分化的工程中逐渐减弱。根据尿路上皮细胞在功能上的不同，不同的细胞种类表达不同的细胞表面分子。这个特点是了解伞状细胞是由基底细胞、过度扩增细胞还是直接分化而来是极为重要的标志。根据以上的分化来路，有研究者提出尿路上皮干细胞/祖细胞可以分化出两个细胞系，即基底细胞和伞状细胞。

在一些研究中，研究者更多的是致力于鉴定尿路上皮癌干细胞的特殊表面分子表达，这对于今后对于尿路上皮癌的诊断和靶向治疗具有深远意义。在对于膀胱癌细胞系进行的研究发现，类干细胞的肿瘤细胞也表达CD44V6+，而且这类细胞具有很强的克隆能力。

CD44的表达也被认为是尿路上皮癌干细胞的标志之一。在表达模式上的不同可以将尿路上皮癌干细胞与其他的肿瘤细胞区分开。在免疫缺陷小鼠身上进行的异种瘤体形成实验中发现，与CD44‘细胞相比较，CD44+细胞的瘤形成能力强最少20倍。这类细胞同时也表达KRT5，这个因子与CD44在同一种细胞中共同表达说明该细胞具有基底细胞表型。此外，在这类表达CD44的细胞中有几个致癌基因出现表达上调，这些致癌基因与该细胞的自我更新通路有关，如C TNNBl、BMI1、STAT3、GLII、POU5Fl（Oct4）和NANOG[8]。根据Chan和其研究团队的研究结果，如果以CD47作为药物的靶向目标，抑制其表达即可增强巨噬细胞对于肿瘤起始细胞的吞噬作用[8]。

除了细胞表面的分子，细胞内存在一些与自我更新和抗药性相关的蛋白，这些蛋白与尿路上皮肿瘤干细胞相关。因为胚胎干细胞也有一些和肿瘤干细胞相同的特点，包括不对称分裂增殖，迁徙性，侵袭性和药物抗性。所以一些胚胎干细胞所表达的标记的出现也许膀胱肿瘤干细胞亚群也同样表达。此外，在体内和体外实验中证实POU5FI的表达会增强膀胱癌细胞的迁徙和侵袭能力。

2 总结

定位靶向肿瘤干细胞标志物是清除肿瘤干细胞最可靠的方法。虽然肿瘤干细胞的相关表达标志物和信号通路是极为有意义的治疗靶向目标，但由于肿瘤干细胞的标志物有一部分是与普通干细胞的标志物是一致的，所以在应用这类治疗的时候一定要慎重。

参考文献

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