光动力疗法在消化道恶性肿瘤中的研究进展

李宏伟 刘 川 王 朗 刘 竣 杨汉丰 综述 杜 勇 审校

光动力疗法(Photodynamic therapy，PDT)是目前一门新型治疗肿瘤的微创技术，与手术、放疗、化疗等传统治疗方法相比，PDT的优点是能靶向杀伤原发、复发肿瘤细胞，对周边正常组织损害较小，并发症少且重复使用率高等。此外，PDT与化疗和放疗联合进行，可表现出显著的协调作用，缩小手术范围和改善患者手术预后，提高生活质量[1-2]。近年来研究显示，随着内镜及超声、CT/MRI引导技术与PDT联合运用，PDT不仅对体表肿瘤具有很好的疗效，而且能够治疗腹部实质性脏器、颅内、呼吸道、消化道等深部肿瘤。本文就PDT在消化系统恶性肿瘤中的运用现状予以综述。

1 PDT原理及肿瘤杀伤机制

光动力治疗主要涉及氧分子、光敏剂、光源(图1)[3]。首先给患者注射一定量的光敏剂，经过特定的时间，光敏剂会特异性地聚集在肿瘤组织内，此时以特定波长的光源激发光敏剂，聚集在肿瘤组织中的光敏剂发生光动力学反应，吸收光子的能量后从基态(1PS)跃迁至激发单重态(1PS*)、激发三重态(3PS*)，激发态的光敏剂通过两种可能机制，产生多种活性氧物质(氧自由基、单线态氧等)[4]，该物质与周围细胞发生反应，引起细胞坏死和凋亡，从而起到治疗作用[5]。

研究表明，PDT杀伤肿瘤细胞机制主要有以下四种方式：(1)直接破坏肿瘤细胞内核酸、脂类、蛋白质，使肿瘤细胞发生液化性、凝固性坏死；(2)活性氧可以损伤血管内皮细胞，破坏组织的微循环，从而引起血管栓塞、微循环障碍，从而导致病变组织继发缺血坏死；(3)免疫调节作用能够刺激机体抗肿瘤免疫系统；(4)破坏肿瘤细胞生长的“瘤床”，防止肿瘤扩散及复发。

2 光动力疗法在消化道肿瘤中的临床应用

2.1 食管肿瘤

食管癌是世界上最常见的消化道恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡最常见的病因之一，居第6位[6]；食管癌好发年龄多在于40岁以上，以胸中段多见，从组织病理学上主要分为鳞癌、腺癌，而在高发病率的中国，约90%以上的食管癌都是鳞癌[7]。大多数患者因出现相应临床症状来就诊，但确诊时已属于中晚期，其首选治疗手段仍为手术切除，但术后5年总生存率仅约为30%，其局部复发和转移是手术治疗局限的主要原因[8]。DDP+5-FU方案一直作为食管鳞癌、腺癌的标准方案应用[9]，但易引起强烈的毒副反应且疗效有限。

图1 光动力治疗原则Figure 1 Principle of photodynamic therapy

相比之下，PDT选择性和安全性较好。据研究报道，通过对裸小鼠食管癌移植肿瘤模型进行研究，发现血卟啉单甲醚介导的PDT对人食管癌产生一定的抑制作用，能够有效引起细胞膜受损、胞核固缩致细胞凋亡[10]，尤其对于Barrett(BE)食管及早期食管癌的治疗；Barrett食管具有高度的癌前性质，并认为有可能发展为腺癌。Wolfsen等[11]对48例患者(包括BE或早期食管癌)行PDT治疗，中位随访时间为18.5个月 (1～56个月)，结果27例完全治愈，另外21例有残余，用氩电浆凝固法进一步治疗，除1例外全部治愈，上述研究表明PDT对于治疗BE和早期食管癌是一个新选择。Gray等[12]对21例BE患者进行研究，得出类似的结果，认为PDT能够明显缩小或消除BE高级别内肿瘤。综上所述，PDT对于治疗BE和早期食管的疗效是显著的。另外，Kohoutova等[13]研究表明，BE在经过PDT完全治愈后，极少数也有可能发展次级鳞状细胞瘤，因此光动力治疗后定期随访是必要的。

根据对于不宜手术的中晚期食管癌患者行PDT能减小肿瘤病变范围，缓解临床症状，毒副作用轻微，可提高患者生存质量；Litle等[14]对215例食管癌(腺癌179例，鳞癌33例，未分化癌3例)进行PDT治疗，光照48 h后，内镜下清除坏死组织，必要时再次光照，85%患者吞咽困难缓解，该研究表明PDT对于阻塞性食管癌是一个比较理想的治疗选择。Yoon等[15]对20例不同程度吞咽困难患者进行研究，得出相似的结论，认为PDT对于缓解恶性食管梗阻安全有效且并发症较少。国内研究者通过对25例患者进行对比研究，结果显示光动力治疗联合支架置入是治疗食管癌所致气道狭窄的一项有效姑息治疗方法，可延长平均稳定期和平均生存期，降低支气管再狭窄发生率[16]。

2.2 胃部肿瘤

近年来胃癌的发病率和死亡率有所下降，但仍居全球常见癌症的第五位，也是死亡第三顺位的癌症[17-18]。根治性手术切除是胃癌的主要治疗手段，而且疗效较为显著。近年来，为了避免患者手术创伤的同时能够治愈胃癌，一些研究者对部分早期胃癌患者进行研究，Nakamura等[19]对7例早期胃癌(共8个病灶)行PDT治疗，均被治愈，术后病理活检未发现残留癌组织，上述研究表明PDT对于早期胃癌是一种相对可靠的治疗手段。由于PDT对于病灶有效作用深度存在很大局限性，Nakamura等[20]提出的放射动力治疗(Radiodynamic therapy，RDT)将光动力治疗与放射治疗相结合，既通过X射线，又激活光敏剂在细胞内产生单线态氧对肿瘤细胞进行双重杀伤作用。

虽然新型抗癌药物和手术方式不断进步，但晚期胃癌患者的预后仍然很差，特别是腹膜转移患者，Tsujimoto等[21]通过动物实验模拟了腹膜转移的胃癌，利用载有吲哚青绿(ICG)衍生物的纳米颗粒行光动力治疗，结果发现实验组小鼠弥漫性病变结节总重量减轻、存活率显著改善，因此，使用载有ICG衍生物的纳米颗粒的光动力治疗可以作为胃癌腹膜传播的新型诊断和治疗手段。近年来，研究发现胃癌细胞的多药耐药基因的表达与否对PDT的作用效果影响不大[22]，表明对于化疗或者靶向药物治疗无效的患者可以尝试PDT。Nakamura等[23]对1例多器官病变且无手术指征的87岁的贲门癌患者行光动力治疗，在4个周期治疗后，贲门部的巨大肿瘤完全治愈，也没有出现严重的并发症，患者于2年后死于癌症以外原因，该研究表明对于丧失手术机会的患者，PDT不仅可以改善预后，还可以改善生存质量。2016年，日本的Oinuma等[24]也得出类似得研究结果，认为PDT对于胃癌的治疗是一个安全治疗选择，不仅对于黏膜内癌效果显著，对于黏膜下侵袭癌灶也具有较好的效果，特别对于老年患者更加安全。

2.3 结直肠癌及肛门肿瘤

结直肠癌(Colorectal cancer，CRC)是临床最常见的消化道恶性肿瘤之一，据全球癌症相关统计，目前结直肠癌死亡人数约占全部恶性肿瘤死亡总数的8%～9%[25]。近年来，随着医疗技术的不断进步，应用PDT治疗结直肠癌的临床研究陆续报道出来，尤其是对于晚期肿瘤无手术指征的患者而言，更是一种有效缓解临床症状、改善生存质量的治疗手段。卢丽琴等[26]对12例中晚期结直肠癌患者行肠镜引导下PDT治疗，2天后内镜清除坏死组织并对原有病灶及新发灶进行复照，结果显示总有效率为75%，患者肠道刺激症状及排便习惯改变，便血和不完全性肠梗阻等主要症状均得到显著改善，该研究表明PDT治疗中晚期肠癌不失为一种较好的姑息治疗手段；何耀明[27]对20例行单纯的紫杉醇化疗和20例行紫杉醇联合光动力疗法的结直肠癌患者进行比较，发现光动力疗法联合紫杉醇治疗结直肠癌能较好地抑制患者淋巴细胞的转移和增殖情况，增强E-cadherin表达，提高有效率。目前尚未见PDT联合放疗治疗结直肠癌的报道。

此外，肛门浸润性鳞状细胞癌是一种罕见的恶性病变，通常由肛门鳞状上皮内肿瘤(AIN)进展而来，因此对AIN的早期治疗是至关重要的，Abbasakoor等[28]通过动物实验模拟肛门上皮内瘤变，结果表明5-氨基酮戊酸光动力疗法(ALA-PDT)可以有效治愈肛门黏膜病变，因此认为ALA-PDT是一种治疗肛门上皮内瘤变的新方向。

2.4 胆管肿瘤

肝癌、胆管细胞癌是肝胆肿瘤中最常见的恶性肿瘤；胆管癌是一种恶性程较高的原发性胆道恶性肿瘤，预后较差，手术治疗是胆管癌主要首选治疗方式，但仅少部分早期确诊患者可根治性切除，约占肝内胆管细胞癌的30%～40%，而大部分无手术指征的患者采取胆道引流的姑息治疗手段，故5年生存率仅为20%～40%[29]。胆管癌放疗、化疗不良反应大，且老年患者承受不良反应能力较差，因此PDT作为一种新技术被逐渐运用于治疗胆管癌的研究。文献报道PDT参与多种细胞信号传导通路，被PDT作用后肿瘤细胞胞内钙离子水平及神经酰胺发生改变，促进细胞凋亡和液化性、凝固性坏死[30]。刘俊杰等[31]对晚期胆管癌患者姑息性R1、R2切除与支架引流治疗的疗效及光动力治疗与支架引流的疗效行Meta分析，结果显示晚期胆管癌患者R1、R2切除及光动力疗效均好于单纯支架引流，而光动力治疗与手术相比是一种创伤小、相对安全的治疗方式；Lu等[32]也进行类似的研究结果显示，胆管癌的姑息治疗联合PDT能有效缓解临床症状，改善生活质量。Wentrup等[33]对68例肝门部不可切除性胆管癌(NCC)进行研究，其中PDT加化疗(PDT-C)35例，PDT单独治疗(PDT-M)33例)，其结果显示PDT-C组1年生存率明显高于PDT-M组(88%vs. 58%)；Park等[34]在前瞻性的二期临床试验做了类似研究，认为不可切除的肝门部胆管癌应用PDT+口服氟嘧啶S-1治疗比单独使用PDT治疗更安全、耐受，更能显著提高患者生存期，上述研究表明，在胆管肿瘤中PDT单独作为一种治疗手段疗效相对较差，但作为一种辅助治疗联合其他治疗手段具有可行性且疗效显著，特别是中晚期胆管癌患者，能减轻黄疸，改善生活质量。

3 小结与展望

纵观国内外众多基础实验研究与临床应用研究，PDT作为肿瘤治疗的新手段，其治疗消化系统肿瘤的疗效是肯定的，对于癌前病变、早期肿瘤可达到根治效果，对于晚期肿瘤无手术指征以及不能耐受手术的恶性肿瘤患者，可明显缓解临床症状、提高生活质量，延长生存期。由于恶性肿瘤周围侵犯、远处转移的多样性，单靠一种治疗方式是行不通的，因此，不应该夸大任何一种治疗方法的作用。目前，DPT在基础研究及临床应用方面也存在一些问题：(1)光敏剂在皮肤中排泄慢，易产生皮肤毒性反应；(2)在胃肠道的治疗中，由于肿瘤坏死引起肠壁穿孔或者局部组织纤维化引起肠腔狭窄；(3)血卟啉衍生物(Hematoporphyrin derivative，HPD)有潜在的严重不良反应如心肌梗塞、心跳骤停等。因此，PDT靶向动力治疗肿瘤有待于进一步深入研究，相信随着高性能光敏剂、新一代激光器的不断开发，内镜及影像引导技术的不断进步，PDT将成为肿瘤防治的重要辅助治疗手段或姑息治疗手段。

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