早产儿高胆红素血症的影响因素

穆怀鑫， 李娟

早产儿与足月儿相比存在明显的发病危险，高胆红素血症的危险因素之一即为早产儿[1]。高胆红素血症是因胆红素代谢不平衡所致的血清胆红素升高的临床常见症状[2]。约60%足月儿在生后早期出现高胆红素血症，而早产儿的发生率可达80%[3]。未结合胆红素具有脂溶性，可透过血脑屏障产生胆红素介导的神经功能障碍，影响新生儿健康并危及生命。疾病或药物可改变胆红素与白蛋白结合的能力，使胆红素介导的神经功能障碍发生率增加[4]，及早发现并及时治疗早产儿高胆红素血症有助于改善生存质量。为了解我国北方地区早产儿高胆红素血症的现状，现分析本院高胆红素血症早产儿的临床资料，探讨其影响因素，为早期干预、合理治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2013年6月至2016年12月中国医科大学附属盛京医院新生儿科收治的胎龄<37周、诊断为高胆红素血症经光照等治疗的早产儿237例为观察组，其中男142例，女95例。选择同期住院、非高胆红素血症的早产儿142例作为对照组，其中男77例，女65例。两组早产儿在性别方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 由于目前尚无诊断早产儿高胆红素血症的指南性文献，Maisels等[5]依据专家共识制定了胎龄35周以下不同胎龄早产儿胆红素水平光照治疗的标准，即：胎龄<28周早产儿开始光疗的血清总胆红素水平为50～60 mg/L；28～29周者为60～80 mg/L；30～31周者为80～100 mg/L；32～33周者为100～120 mg/L；34周及以上胎龄者为120～140 mg/L。

1.3 纳入标准 (1)符合高胆红素血症的诊断标准；(2)胎龄<37周；(3)患儿家属知情同意。

1.4 排除标准 (1)直接胆红素增高性疾病如胆道或消化道畸形；(2)入院不足24 h死亡或放弃治疗者。

1.5 方法 收集母孕期资料、早产儿资料及早产儿疾病情况，汇总后进行统计分析。入院后抽取动脉血2 mL，采用奥林巴斯400 600 2700全自动分析仪，钒酸盐法测定胆红素。

2 结果

2.1 两组母孕期及新生儿情况比较 见表1。

表1 两组母孕期及新生儿因素比较

表1结果表明，观察组剖宫分娩率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组胎龄、出生体质量、1 min Apgar评分低于对照组，血红蛋白平均值均显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组首次胃肠喂养时间、第一次排胎便时间显著晚于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组患儿酸中毒、新生儿败血症(早发+晚发)、新生儿溶血病、化脓性脑膜炎发生率均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 早产儿高胆红素血症的影响因素 将表1两组比较差异有统计学意义的项目进行多因素Logistic逐步回归分析(向前步进：似然比LR)，结果发现，1 min Apgar评分≤7分、剖宫分娩、第一次排胎便时间>24 h、新生儿败血症(早发+晚发)、高血红蛋白水平为早产儿高胆红素血症的危险因素。见表2。

表2 早产儿高胆红素血症影响因素的多因素分析

3 讨论

本研究发现败血症是早产儿高胆红素血症的危险因素，这与Olusanya等[6]研究一致:红细胞可被细菌和毒素破坏，使胆红素生成过多，细菌和毒素又可抑制肝酶活力，使肝脏代谢胆红素能力下降。母亲剖宫产造成新生儿高胆红素血症的机制目前仍不清楚，可能是硬膜外麻醉时所用的麻醉药通过胎盘到达胎儿血循环中，使新生儿红细胞膜的通透性增加，红细胞破坏增加，胆红素产生增加。本研究发现高血红蛋白水平可使血清胆红素增高，高血红蛋白水平可使血浆未结合胆红素水平迅速升高并维持较高水平，可能与改变了胆红素在血浆与组织间分布有关[7]。胎便排出延迟可加重高胆红素血症，Bader等[8]认为，由于胎便排出延迟，胆红素的肠肝循环增加，葡糖苷酸被肠道的葡萄糖醛酸酶裂解，使更多的未结合胆红素通过肠肝循环入血，早产儿胆红素肠肝循环率明显高于足月儿及成人且早产儿葡萄糖醛酸酶活性较强，进一步增加了未结合胆红素水平。研究发现于呼吸机辅助通气下的早产儿患高胆红素血症比例高，这可能与患儿临床状态不稳定且病情危重有关[9]，本研究未发现明显差异。我们发现，血型不合性溶血病、胎龄小、低出生体质量、败血症是导致高胆红素血症的危险因素，这与Olusanya等[6]的报道基本一致。积极控制这些危险因素，例如加强孕期检查，识别出血型不兼容、脐带、胎盘等异常因素，加强公共卫生教育为预防高胆红素血症的最主要措施[6]。Kuzniewicz等[10]发现男孩发生高胆红素血症的比例要高于女孩，主要因为男孩G6PD酶活性低于女孩。本研究结果为性别不是早产儿高胆红素血症的影响因素，这可能与国家、地域、基因型不同及样本数量有关。新生儿最常见的产伤性疾病为头颅血肿，血肿在吸收过程中，红细胞破坏过多，血液中未结合胆红素升高，超过肝脏的处理能力，即出现高胆红素血症。早产儿体质量小，头颅小，生产过程相对顺利，发生头颅血肿的比例较低，本研究中两组头颅血肿例数均较少，差异无统计数意义。韩旭颖[11]报道在足月儿窒息复苏时可引起再灌注损伤，同时复苏时给予高浓度吸氧，都可使体内氧自由基生成过多导致过氧化损伤，胆红素具有与维生素E相似的抗氧化作用，为了减轻组织抗氧化的负荷，胆红素抗氧化作用被激活发挥出来，因此大量胆红素被消化，反而降低了高胆红素血症的程度。本研究发现窒息可使早产儿胆红素水平升高，这可能与早产儿肝酶活性较足月儿低，排泄胆红素能力弱，且在窒息缺氧中产生的酸中毒抑制了γ蛋白和葡萄糖醛酸转移酶的活性，使肝酶活力受抑制，退黄时间延长[12]。

[1] Watchko JF.Identification of neonates at risk for hazardous hyperbilirubinemia: emerging clinical insights[J].Pediatr Clin North Am，2009，56(3):671-687.

[2] Stevenson DK, Vreman HJ, Wong RJ.Bilirubin production and the risk of bilirubin neurotoxicity[J].Semin Perinatol，2011，35(3):121-126.

[3] Bhutani VK, Stark AR, Lazzeroni LC，et al.Predischarge screening for severe neonatal hyperbilirubinemia identifies infants who need phototherapy[J].J Pediatr,2013,162(3):477-482.

[4] Crosse VM,Meyer TC,Gerrard JW.Kernicterus and prematurity[J].Arch Dis Child，1955，30(154):501-508.

[5] Maisels MJ, Watchko JF, Bhutani VK，et al.An approach to the management of hyperbilirubinemia in the preterm infant less than 35 weeks of gestation[J].J Perinatol,2012,32(9):660-664.

[6] Olusanya BO, Osibanjo FB, Slusher TM.Risk factors for severe neonatal hyperbilirubinemia in low and middle-income countries: a systematic review and meta-analysis[J].PLoS One,2015,10(2):e0117229.

[7] Gamaleldin R, Iskander I, Seoud I,et al.Risk factors for neurotoxicity in newborns with severe neonatal hyperbilirubinemia[J].Pediatrics,2011,128(4):e925-931.

[8] Bader D, Yanir Y, Kugelman A,et al.Induction of early meconium evacuation: is it effective in reducing the level of neonatal hyperbilirubinemia[J].Am J Perinatol,2005,22(6):329-333.

[9] Oh W, Stevenson DK, Tyson JE,et al.Influence of clinical status on the association between plasma total and unbound bilirubin and death or adverse neurodevelopmental outcomes in extremely low birth weight infants[J].Acta Paediatr,2010,99(5):673-678.

[10]Kuzniewicz MW, Escobar GJ, Wi S,et al.Risk factors for severe hyperbilirubinemia among infants with borderline bilirubin levels: a nested case-control study[J].J Pediatr,2008,153(2):234-240.

[11]韩旭颖.窒息影响新生儿高胆红素血症情况分析[J].中国医学创新,2013,10(22):106-108.

[12]邵肖梅，叶鸿瑁，邱小汕.实用新生儿学[M].4版.北京：人民卫生出版社，2011：273.