他克莫司治疗膜性肾病的效果及对患者T淋巴细胞亚群的影响

缪胜菊+陈李萨++韩芳

[摘要]目的 探讨他克莫司治疗膜性肾病的效果及对患者T淋巴细胞亚群的影响。方法 选取2015年10月～2017年7月我院收治的82例膜性肾病患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分为两组，每组各41例。所有患者常规应用泼尼松，除此以外对照组患者采用来氟米特治疗，观察组患者则联合他克莫司治疗，6个月为1个疗程。比较两组患者治疗前后的24 h尿蛋白、血肌酐、CD3+、CD4+/CD8+指标水平及临床治疗总有效率。结果 治疗后，观察组患者的24 h尿蛋白、血肌酐水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组患者的CD3+及CD4+/CD8+低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组患者的治疗总有效率（80.49%）高于对照组（58.54%），差异有统计学意义（P<0.05）。结论 他克莫司联合泼尼松治疗膜性肾病效果显著，可更好地改善患者的肾功能水平，调节免疫功能，安全可靠，值得推广。

[关键词]他克莫司；膜性肾病；T淋巴细胞亚群；肾功能

[中图分类号] R979.5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）1（c）-0111-03

Effect of Tacrolimus in the treatment of membranous nephropathy and its effect on patients with T lymphocyte subsets

MIAO Sheng-ju CHEN Li-sa HAN Fang

Department of Nephrology，Hubei Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Hubei Province，Wuhan 430015，China

[Abstract]Objective To investigate the effect of Tacrolimus in the treatment of membranous nephropathy and its effect on patients with T lymphocyte subsets.Methods From October 2015 to July 2017，82 patients with membranous nephropathy treated in our hospital were selected as subjects of the study and were divided into two groups according to the random number table method，41 cases in each group.Prednisone was used in all patients.In addition to the control group，the patients were treated with Leflunomide，and the patients in the observation group were treated with Tacrolimus，6 months was one course of treatment.The levels of the 24 h urinary protein，serum creatinine，CD3+，CD4+/CD8+ before and after treatment and the total effective of clinical treatment between the two groups were compared.Results After treatment，the 24 h urinary protein and serum creatinine levels in the observation group were lower than those in the control group，and the differences were statistically significant （P<0.05）.The CD3+ and CD4+/CD8+ in the observation group were lower than those in the control group，and the differences were statistically significant （P<0.05）.The total effective treatment rate in the observation group （80.49%） was higher than that in the control group （58.54%），and the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion Tacrolimus combined with Prednisone is effective in treating membranous nephropathy，which can improve renal function，regulate immune function，be safe and reliable，and worth promoting.

[Key words]Tacrolimus；Membranous nephropathy；T lymphocyte subsets；Renal function

特發性膜性肾病在膜性肾病中占据较大比例，是引起成人肾病综合征的主要病理类型，以基底膜上皮细胞下大量免疫复合物沉积并伴有肾小球基底膜增厚为特点[1]。膜性肾病好发于中老年人，依据症状及肾活检较易确诊，但治疗难度大且病情反复，随着病情发展其中约20%患者可在10年内发展为肾衰竭[2-3]。特发性膜性肾病病机复杂，目前认为抗原所致的免疫复合物形成在起病过程中发挥着关键作用，免疫复合物堆积可激活补体，疾病久治不愈，免疫功能失调，从而表现为T淋巴细胞亚群水平失衡[4]。治疗上，目前多主张糖皮质激素与免疫抑制剂联合应用，对于改善病情具有重要意义，但对于免疫抑制剂的选择目前尚存在较大争议。本研究选取我院收治的82例膜性肾病患者作为研究对象，探讨他克莫司治疗膜性肾病的效果及对患者T淋巴细胞亚群的影响，现报道如下。endprint

1资料与方法

1.1一般资料

选取2015年10月～2017年7月我院收治的82例膜性肾病患者作为研究对象，诊断标准[5]：患者可表现为血尿、蛋白尿，均经病理电镜及光镜检查明确特发性膜性肾病，电镜见上皮细胞下电子致密物沉积，出现“钉突”现象，光镜下毛细血管基膜广泛增厚。纳入标准：①符合特发性膜性肾病诊断标准，初次治疗且知情同意者；③肌酐<221 μmol/L者。排除标准：①过敏体质者；②妊娠期不便纳入者；③3个月内用过免疫抑制剂者。按照随机数字表法将其分为两组，每组各41例。对照组患者男23例，女18例；年龄36～72岁，平均（43.26±5.63）岁；病程6～39个月，平均（20.95±3.20）个月。观察组患者男22例，女18例；年龄（40～73）岁，平均（44.02±5.85）岁；病程5～40个月，平均（21.07±3.39）个月。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核及同意，患者均知晓本研究情况并签署知情同意书。

1.2治疗方法

所有患者常规醋酸泼尼松（天津力生制药，5 mg/片，批号20141106）口服，剂量1 mg/（kg·d），1次/d，除此以外对照组患者采用来氟米特（福建汇天生物制药，10 mg/片，批号20150217）治疗，每次20 mg，1次/d。观察组患者则采用醋酸泼尼松联合他克莫司（Astellas Ireland Co.Ltd，5 mg/片，批号20150307）的方案治疗，剂量0.05 mg/（kg·d），检测治疗过程中患者的血药浓度情况，保持在5～10 ng/ml为宜。两组均治疗6个月（1个疗程）。

1.3观察指标

比较两组患者治疗前后的24 h尿蛋白、血肌酐等肾功能指标水平，于清晨空腹采集肘静脉血，采用全自动生化分析仪检测。比较两组患者治疗前后的免疫功能指标（CD3+、CD4+/CD8+）水平，采用流式细胞仪检测。比较两组患者的临床疗效。临床疗效标准，显效；血清白蛋白≥35 g/L，24 h尿蛋白定量<0.4 g；有效：血清白蛋白≥30 g/L，24 h尿蛋白定量0.4～3.0 g；无效：治疗前后肾功能未改善[6]。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.4统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者24 h尿蛋白、血肌酐水平的比较

治疗前，两组患者的24 h尿蛋白、血肌酐水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组患者的24 h尿蛋白、血肌酐均低于本组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05），且观察组患者的24 h尿蛋白、血肌酐水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2两组患者CD3+、CD4+/CD8+水平的比较

治疗前，两组患者的CD3+、CD4+/CD8+水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组患者的CD3+及CD4+/CD8+水平均低于本组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05），且观察组患者的CD3+及CD4+/CD8+低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

2.3两组患者治疗总有效率的比较

观察组患者的治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

3讨论

膜性肾病依据病因可分为继发性、特发性两种类型，其中以特发性多见，目前国内外大多研究也集中于此。我国的膜性肾病患者约占所有原发性肾小球疾病比例的10%，40～50岁是高发人群[7]。70%～80%的膜性肾病患者表现为大量蛋白尿或肾病综合征，免疫失调与膜性肾病的关系已得到证实，目前认为免疫复合物沉积引起的抗原抗体反应是引起肾小球损害的关键原因[8-9]。免疫复合物还可活化补体功能，形成C5b-9補体膜，而此可插入足细胞膜致其受损，进而导致肾小球滤过屏障损伤而发病。治疗上，糖皮质激素是本病的常用治疗药物，在改善患者预后上具有积极意义。但糖皮质激素存在不良反应大、撤药难度大的弊端，且国内外多项研究报道显示单药并不能有效改善肾功能及长期存活率[10]。因此目前主张采用糖皮质激素与免疫抑制剂联合的治疗方案。

T细胞在机体免疫功能中起着重要作用，由骨髓干细胞生成，然后在胸腺中进一步分化和发育。T细胞可分化为CD8+T、CD4+T细胞，随血流进入外周免疫器官或外周血，从而发挥免疫调节作用[11]。CD4+T细胞有协助细胞及体液免疫功能的作用，是临床常见的辅助性T细胞，常被用于评估机体免疫系统是否处于活跃状态。CD8+T可抑制致病性CD4+T细胞，在自身免疫性疾病中发挥着关键作用，具有细胞毒性作用，从而发挥杀伤靶细胞作用。正常情况下T细胞亚群水平处于相对平衡的水平，CD4+/CD8+比值水平较平稳。早在上世纪80年代国外学者Cagnoli等[12]便发现膜性肾病患者的CD4+/CD8+数值较健康人群明显升高，随着病情改善可慢慢降低甚至接近正常水平。王波等[13]对B细胞T淋巴细胞进行观察，发现特发性膜性肾病患者T淋巴亚群水平失衡，CD8+T可明显降低，均提示了T淋巴细胞亚群失衡是本病的重要病机特点。

他克莫司是常用的免疫抑制剂，可对钙调神经磷酸酶活性产生较强的抑制作用，进而影响T细胞信号通路。随着T淋巴细胞分泌功能受到影响，体内γ-干扰素、IL-2及吞噬细胞水平可显著降低，从而使免疫及炎症反应得到改善[14]。研究表明，他克莫司免疫调节作用机制类似于环孢素A，但强度却是环孢素A的10～100倍，且安全性更高[15]。endprint

观察组采用他克莫司治疗，治疗后，观察组患者的24 h尿蛋白、血肌酐水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组患者的CD3+及CD4+/CD8+低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），說明免疫失调得到纠正，但观察组改善更显著。观察组患者的治疗总有效率（80.49%）高于对照组（58.54%），差异有统计学意义（P<0.05），可见他克莫司可更好地调节T淋巴亚群水平，促进免疫复合物清除，进而抑制炎症反应，达到促进肾功能恢复的目的。

综上所述，他克莫司联合泼尼松治疗膜性肾病效果显著，可更好地改善患者的肾功能水平，调节免疫功能，安全可靠，值得推广。

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（收稿日期：2017-11-17 本文编辑：孟庆卿）endprint