炎症性肠病联合治疗的研究现状

杜维维， 杨国栋， 王应邦

川北医学院附属医院消化内科，四川 南充 637000

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种发病机制尚不明确的慢性反复性肠道疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)。由于病程迁延及治疗效果的不确定性，严重影响了患者的生活质量，也大大加重了医疗负担。目前，传统的药物如5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid，5-ASA)、糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂仍是IBD治疗的主要选择，在很多患者的初期治疗中也展现了较好的效果[1]，但存在易复发、药物依赖或抵抗及不良事件累积的风险。而联合用药通过充分利用各组分的特点在提高治疗效果、克服难治性疾病、维持缓解和减少复发等方面都存在着一定的优势。以下着重分析联合治疗在IBD中的应用现状。

1 口服药物间联合治疗

1.1生物制剂联合免疫抑制剂免疫抑制剂和生物制剂作为IBD的基础治疗药物，主要是通过调控炎症发展的不同阶段而应用于中-重度IBD患者。二者的联用在最近几年也逐渐成为热点，甚至在部分研究[2]中被认为是多数中-重度IBD患者(尤其是那些最近诊断的IBD)的推荐治疗策略。CHRISTOPHOROU等[3]对4组对照试验包括389例单用生物制剂和376例联合使用生物制剂和免疫抑制剂的UC患者在治疗4～6个月后进行分析，结果提示,联合治疗在诱导和维持中-重度UC患者的临床缓解比单药更有效。同样，在中-重度UC应用的类似结果也在另一项随机对照试验[4]中显现出来，联合硫唑嘌呤和英夫利昔(inflixima，IFX)治疗16周后临床缓解率达39.7%，高于单用IFX的22.1%及单用硫唑嘌呤的23.7%(P=0.017)，黏膜完全愈合分别为62.8%、54.6%、36.8%(P=0.006)。可见，联合治疗比单药治疗更能显著改善肠道黏膜的愈合。

除了在UC治疗中显示的优势，免疫抑制剂和生物制剂联用在单纯性CD和合并有肠外表现的复杂性CD中也发挥着积极作用。在一项同样联合硫唑嘌呤和IFX治疗CD的临床试验[5]中发现，治疗26周后，联合用药组有56.8%不需要皮质类固醇就能实现临床缓解，相比44.4%单用IFX(n=169)和30.3%单用硫唑嘌呤(n=170)治疗的临床缓解率有明显的优势。另外，FUJIWARA等[6]也通过联合阿达木单抗(adalimumab，ADA)和硫唑嘌呤治疗3例伴有肠外瘘的CD患者，其中有1例达到完全瘘闭合，由此推测，ADA和硫唑嘌呤联合治疗可能是治疗肠外瘘管CD的一个有效选择，甚至可能替代外科手术。近期报道[7]的IFX联合硫唑嘌呤成功治疗1例伴有肉芽肿性唇炎的CD患者，展示了其在诱导缓解CD患者症状的治疗潜力。同时，生物制剂联合免疫抑制剂还被认为可显著减少CD患者术后吻合口狭窄的重复扩张率[8]，且有利于CD患者术后的维持缓解[9]。对于一些常用的联合治疗组合失败时，新的药物组配在一定程度上也可能挽救这种药物选择的失策。CORTES等[10-11]分别在2015年、2016年同样使用IFX和他克莫司成功治疗了2例对IFX+ADA不敏感的CD、UC患者。

然而，即便免疫抑制剂和生物制剂联合治疗在很多研究中得到了较为肯定的疗效，但也有研究认为对已使用泼尼松的CD患者[12]和免疫治疗失败后改用生物制剂的CD患者[13]联合治疗并未体现出疗效的优势。在一项评估联合治疗与单用IFX的有效性和风险为目的的荟萃分析[14]中，治疗组的有效性和危险性也无显著性差异。同时，目前对于联合治疗引起不良反应的研究尚无统一的认识。DEEPAK等[15]通过检索美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(2003年至2011年)后发现，肿瘤坏死因子-α抑制剂和免疫调节剂治疗增加了严重感染基线率，但相比单药治疗并不会进一步增加严重感染的几率。而另有研究[16]认为，使用生物制剂，尤其是联合硫嘌呤与增加患者严重感染相关。可见，并不是所有的IBD患者会受益于联合治疗。CROSS等[17]也认为，联合治疗可能有过度医疗、不良反应叠加、治疗费用加大等弊端。另一影响联合应用的因素是撤药时间的不确定性。AMPUERO等[18]对6个月内接受联合生物制剂和免疫抑制治疗而获得缓解的CD患者(n=75)进行临床资料回顾性研究发现，有小部分患者在停用昂贵的生物制剂后仍能继续维持缓解。但也有研究[17]认为,联合治疗应持续6～24个月。因此，优化联合用药的选择、规范联合转单用的时间及增加前瞻性大样本随机对照的研究势在必行。

1.2抗生素的联合应用在如今对肠道菌群研究日益深入的背景下，某些特定致病菌被认为参与了IBD的发病过程。抗生素(最常用的包括环丙沙星、甲硝唑或两者的组合)作为IBD的补充治疗，常用于并发脓肿和瘘的CD患者。一项荟萃分析[19]结果显示，抗生素较安慰剂更有利于诱导缓解活动性CD患者的临床症状。同时，在另一项双盲随机试验中，JIGARANU等[20]对已使用激素且实现了缓解的中度活动性CD患者继续给予利福昔明800 mg，2次/d,持续12周后发现，相对于继续给予安慰剂治疗，试验组能继续维持临床缓解。目前，抗生素在CD中应用相对广泛，而对于UC的疗效分析却各不相同。有研究[21]认为,抗生素在UC中没有发挥明确的效果，反而可能增加抗生素的耐药性和难辨梭状芽孢杆菌感染。而另一项研究[22]发现，联用抗生素(环丙沙星、甲硝唑)和益生菌(高度集中的益生菌混合物VSL # 3)治疗UC结肠袋术后最常见的远期并发症憩室炎有效，且对其发病和复发都有预防作用。同时，当UC患者发生激素依赖或替代药(免疫抑制剂)产生停药复发反应时，抗生素联合包括阿莫西林(amoxicillin，A)、四环素(tetracycline，T)、甲硝唑(metronidazol，M)也被认为是可能改善症状和缓解病情的有效治疗[23]。2014年，KATO等[24]又进行了一项多中心开放性试验，共招募了30例激素难治性UC患者和64例激素依赖性UC患者，通过联合上述3种抗生素(同时包括常规治疗)治疗2周，在随访3个月、12个月后发现，激素难治组分别有60%和66.6%，激素依赖组分别有56.3%和51.6%的患者达到临床缓解。且发现在激素依赖组中有39例(60.9%)能够停止激素治疗，并在3个月内保持缓解。虽然上述试验缺乏安慰剂对照组，但2周的治疗方案相对便宜且易于管理，研究者仍建议抗生素联合可用于传统治疗无效的复发性UC患者。同时，最新报道[25]通过联合利福昔明、庆大霉素和甲硝唑治疗了一个对标准治疗(含生物制剂)无效且伴坏疽性脓皮病CD患者的成功案例，也刷新了我们对抗生素联合应用的认识。然而，值得警惕的是抗生素应用过程中的耐药问题。有研究[26]发现，在抗生素治疗CD患者4～10周后症状可有明显的改善，但10周后疗效与对照组无显著性差异。除此之外，抗生素治疗还存在药物不良反应、药物抵抗及停药后复发等不利因素。因此，我们需要更多相关的大样本随机对照研究以进一步了解抗生素在IBD治疗中的优势。

2 口服联合灌肠治疗

口服和灌肠是IBD治疗的2种不同给药途径，前者由于用药方便且能维持全身的血药浓度而成为常用的给药方式，灌肠却因操作约束而使用局限。在一项动物实验[27]中，通过设置对照组对比了口服和局部使用5-ASA对三硝基苯磺酸(2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid，TNBS)诱导的UC大鼠的治疗效果发现，局部用药较口服可有效增加结肠组织的药物浓度，同时减少促炎细胞因子的表达，减轻结肠病理损伤和改善TNBS诱导的大鼠急性结肠炎症状(如出血性腹泻、体质量减轻等)。也有荟萃分析[28]表明，外用制剂在预防静态远端UC复发方面优于口服治疗。尽管有这些发现，多数患者还是选择口服而非局部作为长期的治疗基础。SEIBOLD等[29]对800例瑞士IBD患者的队列研究进行分析后发现，在直肠炎只有26%进行局部治疗或糖皮质激素，结合全身和局部治疗的也只有13%，且局部治疗经常被停止，由此可见，安全有效的药物灌肠治疗并没有被充分利用起来。

不可否认，口服和局部用药在治疗方面各有优势，因此，充分利用2种方式可能显著提高IBD患者的临床缓解率及疗效。FORD等[30]在与此相关的3 061条搜索结果中对符合标准的12项随机对照试验进行分析后发现，对于轻至中度活动期UC患者的临床诱导缓解，联用5-ASA口服和灌肠2种不同方式疗效优于单独的口服治疗。同时发现间歇灌肠相比口服更有利于静止期UC复发的预防。在另一项多中心随机试验研究[31]中，对照分析联合口服加灌肠美沙拉嗪组和口服美沙拉嗪加安慰剂组治疗轻中度活动性UC患者8周后发现，试验组临床缓解率(64%)与对照组(43%)比较，差异有统计学意义(P=0.03)，同时在改善黏膜愈合、直肠出血停止及疾病活动指数等方面也体现出了更多益处。可见，要充分利用口服联合灌肠的治疗优势，就必须加强临床医师及患者合理选择这两种方式联合治疗的意识。

3 非药物治疗联合药物治疗

中性粒细胞和单核细胞吸附分离术(granulocyte and monocyte adsorptive apheresi，GMAA)作为一种非药物干预治疗，通过消耗活跃的髓系白细胞(炎性细胞因子的来源)参与调控IBD的发病机制环节，已被用于治疗IBD[32]。而GMAA与常规药物的联合也因其在IBD治疗中存在的有利影响，被众多研究证实有效。在一项回顾性研究[33]中，对9例接受GMAA(每周2次)和ADA联合治疗的难治性UC患者进行分析发现，在联合治疗10周、单用ADA维持性治疗52周后分别有55.6%、33.3%的患者显示有良好的累计临床症状缓解率，认为ADA联合密集GMAA可用于难治性UC的临床诱导缓解治疗，且耐受性好。MATSUMOTO等[34]也报道了1例联用密集型白细胞分离术(leukocytapheresis，LCAP)和他克莫司在治疗伴有激素性坏死性股骨头坏死的复发难治性UC有效，更加证实了这种新型的血液净化疗法在UC中的应用。此外，GMAA也被较多地应用于CD的治疗中。FUKUCHI等[35]对22例早期诊断的CD患者进行GMAA和硫嘌呤类药物的联合管理治疗，结果显示，在治疗的第2、4、6周分别有27.2%、54.5%、77.2%的患者达到临床缓解，在第52周有81.8%的患者实现缓解。黏膜愈合率在第6、52周分别为22.7%、50%，差异有统计学意义(P=0.044)，且研究中未观察到严重的不良反应。GMAA因其作用原理(只净化血液中致病因素而未引进新的物质)在很多研究中被认为是相对安全的。在一项前瞻性研究GMAA在UC治疗中安全性和日常可行性的试验[36]中，16例(n=30)患者出现不良反应(包括轻微的头痛、疲劳和发烧)，但无严重的不良反应，安全性和耐受性良好。另有研究[37]发现，密集型GMAA不仅能实现合并有慢性HBV感染的CD患者的临床缓解、改善内镜下改变，还不伴HBV再激活(而免疫抑制剂有可能促进乙肝病毒再活化和肝功能恶化)的特别优势。总之，GMAA是一种治疗IBD有效的非药物治疗方式，不良事件相对较少，且与常规药物的联用能发挥更显著的作用。

4 中西医联合治疗

近年来，有关IBD治疗的研究层出不穷，也取得了一定成果。然而，即便IBD的治疗方案有多种选择且不断有新型药剂的开发，目前仍缺乏令人满意的治疗，由此刺激了寻找替代治疗的新策略[38]。中医作为中国的传统医学，已被应用到很多人类疾病(如感染和功能性疾病)中。而中草药，一种替代和补充治疗最常见的药物，在UC的替代治疗中也起到了一定的作用[39]。在一项多中心、随机、安慰剂对照及双盲的试验[40]中，选择50例服用美沙拉嗪的轻、中度活动性UC，通过对比加用姜黄素(26例)和安慰剂组(24例)后发现，53.8%的试验组患者在治疗4周后获得临床缓解，而对照组无缓解患者(95%CI：2.3～760，P=0.01)。在临床应答和内镜缓解方面，试验组较对照组也有明显的优势，且未产生明显的不利影响。可见，姜黄素很可能成为一种安全、有前途的治疗UC的药物。在另一项研究[41]中，口服5-ASA联合姜黄素灌肠较联合安慰剂灌肠也被认为更有利于降低轻度至中度远端UC的疾病活动性。除了改善症状，联合某些中药(如黄连素)还可能减少IBD(UC)标准治疗的药物剂量[42]，从而减少不良反应累积的发生。

另外，由于可应用益于IBD治疗的中药种类很多，其联用药物的选择多样。最近，GHOLAMI等[43]在TNBS诱导的UC模型老鼠中研究了黄连木、丁酸及干酪乳杆菌(L.casei)三者联合治疗的疗效，结果表明,三者联用较单用可明显缓解疾病的临床症状(P=0.0009)，其主要表现在改善粪便的一致性及组织病理学评分(水肿、坏死、中性粒细胞浸润)等宏观方面。三联丁酸、干酪乳杆菌及左旋肉碱也被证实在实验性结肠炎中能改善结肠氧化应激标志物(包括血浆铁还原能力、硫代巴比妥酸反应产物和髓过氧化物酶)而有效缓解临床症状[44]。检索中西医治疗IBD的相关文献发现，国外的研究多以中草药提取物(如丹参酮IIA、小檗碱、牛黄、白花蛇舌草总黄酮、丁酸、姜黄素等)作用机制为主，认为其调控了炎症反应而在IBD治疗中发挥作用，但关于中药和IBD常用药物的联用研究仍较缺乏。相反，在国内研究中西医联合用药存在类型多、样本多的优势，既有口服联用(如布拉氏酵母菌联合维生素D)，又有内服加外用(如愈肠煎保留灌肠联合口服美沙拉嗪)，研究相对深入，但存在疗效判定标准缺乏统一性及药物选择和设计凌乱、缺乏对比性等问题。同时，相比单一的纯化物，中草药含有大量的生物化合物，其安全性有待进一步研究，特别是在长期治疗中[39]。总体而言，中药作为补充治疗，对IBD的治疗已被很多研究证实有益。只有进一步规范联合用药的选择、延长观察时间及增加对中草药有效提取成分的研究，才能更好地发挥中药在IBD患者中应用的优势。

5 总结

IBD是一种复杂且机制尚不明确的慢性肠道疾病，目前仍缺乏直接有效的治疗方案。然而，随着对联合治疗研究的愈加深入，其在临床应用中发挥了更为积极的作用。免疫抑制剂和生物制剂联合作为一种治疗IBD的重要手段，在多项研究中显示了其对IBD的治疗潜力。较单用药物相比，在诱导和维持临床缓解、黏膜愈合及改善疾病活动指数等方面更有益，同时也是一些激素依赖或抵抗的难治性IBD的补救治疗，其还可能成为肠外瘘手术的替代治疗。然而，目前对于不良反应的研究尚无统一的认识，加上联合用药的选择和研究设计多样而缺乏对比性，免疫抑制剂和生物制剂联合治疗仍需更多的前瞻性随机对照研究以规范临床应用。相对于上述两种药物的联用，抗生素联用治疗IBD的使用较局限，且研究样本少，但其易于管理，也可作为难治性IBD的探索性研究。口服药物联合灌肠在治疗累积左侧结肠和直肠的IBD的优势显而易见，因此，加强临床医师的应用意识更为重要。GMAA作为一种新的非药物干预措施，与口服药物的联用在很多试验中已被证实有明显效果，但是仍需更多高质量的研究来确定其安全性和推行性。传统中医和现代西医的结合，互补互进，也有可能成为IBD有前景的一种补充治疗。

综上，联合治疗为IBD的治疗带来了新的突破口，我们应该充分利用联合治疗的优势，同时增加对联合治疗中不确定因素的研究，以改善IBD患者的生活质量和预后。

[1] SANIABADI A R, TANAKA T, OHMORI T, et al. Treating inflammatory bowel disease by adsorptive leucocytapheresis: a desire to treat without drugs [J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(29): 9699-9715. DOI: 10.3748/wjg.v20.i29.9699.

[2] WARD M G, IRVING P M, SPARROW M P. How should immunomodulators be optimized when used as combination therapy with anti-tumor necrosis factor agents in the management of inflammatory bowel disease? [J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(40): 11331-11342. DOI: 10.3748/wjg.v21.i40.11331.

[3] CHRISTOPHOROU D, FUNAKOSHI N, DUNY Y, et al. Systematic review with meta-analysis: infliximab and immunosuppressant therapy vs. infliximab alone for active ulcerative colitis [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2015, 41(7): 603-612. DOI: 10.1111/apt.13102.

[4] PANACCIONE R, GHOSH S, MIDDLETON S, et al. Combination therapy with infliximab and azathioprine is superior to monotherapy with either agent in ulcerative colitis [J]. Gastroenterology, 2014, 146(2): 392-400. DOI: 10.1053/j.gastro.2013.10.052.

[5] TANIDA S, OZEKI K, MIZOSHITA T, et al. Managing refractory Crohn’s disease: challenges and solutions [J]. Clin Exp Gastroenterol, 2015, 8: 131-140. DOI: 10.2147/CEG.S61868.

[6] FUJIWARA K, INOUE T, YORIFUJI N, et al. Effect of adalimumab on an enterocutaneous fistula in patients with Crohn’s disease: a case series [J]. Intern Med, 2015, 54(20): 2603-2607. DOI: 10.2169/internalmedicine.54.5405.

[7] HOEKMAN D R, ROELOFS J J, VAN SCHUPPEN J, et al. Case report of cheilitis granulomatosa and joint complaints as presentation of Crohn’s disease [J]. Clin J Gastroenterol, 2016, 9(2): 73-78. DOI: 10.1007/s12328-016-0641-z.

[8] DING N S, YIP W M, CHOI C H, et al. Endoscopic dilatation of Crohn’s anastomotic strictures is effective in the long term, and escalation of medical therapy improves outcomes in the biologic era [J]. J Crohns Colitis, 2016, 10(10): 1172-1178. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjw072.

[9] SAKURABA A, OKAMOTO S, MATSUOKA K, et al. Combination therapy with infliximab and thiopurine compared to infliximab monotherapy in maintaining remission of postoperative Crohn’s disease [J]. Digestion, 2015, 91(3): 233-238. DOI: 10.1159/000375302.

[10] CORTES X, BORRS-BLASCO J, FERNENDEZ S, et al. Successful use of infliximab and tacrolimus combination therapy in a patient with ulcerative colitis refractory to infliximab dose intensification plus azathioprine [J]. Int J Clin Pharmacol Ther, 2016, 54(2): 125-128. DOI: 10.5414/CP202487.

[11] CORTES X, BORRS-BLASCO J, RODRGUEZ J, et al. Successful use of infliximab and tacrolimus in a patient with Crohn’s disease [J]. Int J Clin Pharmacol Ther, 2015, 53(8): 692-696. DOI: 10.5414/CP202365.

[12] FEAGAN B G, MCDONALD J W, PANACCIONE R, et al. Methotrexate in combination with infliximab is no more effective than infliximab alone in patients with Crohn’s disease [J]. Gastroenterology, 2014, 146(3): 681-688, e1. DOI: 10.1053/j.gastro.2013.11.024.

[13] JONES J L, KAPLAN G G, PAYRIN-BIROULET L, et al. Effects of concomitant immunomodulator therapy on efficacy and safety of anti-tumor necrosis factor therapy for Crohn’s disease: a meta-analysis of placebo-cotrolled trial [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015, 13(13): 2233-2240, e1-2, quiz e177-178. DOI: 10.1016/j.cgh.2015.06.034.

[14] WANG Z, WANG J, FU L, et al. Effectiveness and risk associated with infliximab alone and in combination with immunosuppressors for Crohn’s disease: a systematic review and meta-analysis [J]. Int J Clin Exp Med, 2015, 8(4): 4846-4854.

[15] DEEPAK P, STOBAUGH D J, EHRENPREIS E D. Infectious complications of TNF-α inhibitor monotherapy versus combination therapy with immunomodulators in inflammatory bowel disease: analysis of the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System [J]. J Gastrointestin Liver Dis, 2013, 22(3): 269-276.

[16] JANSEN L, VOS X G, LÖWENBERG M. Herpes simplex induced necrotizing tonsillitis in an immunocompromised patient with ulcerative colitis [J]. World J Clin Cases, 2016, 4(2): 60-62. DOI: 10.12998/wjcc.v4.i2.60.

[17] CROSS R K. Which patients with inflammatory bowel disease should receive combination therapy? [J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2015, 9(6): 715-717. DOI: 10.1586/17474124.2015.1039989.

[18] AMPUERO J, ROJAS-FERIA M, CASTRO-FERNANDEZ M, et al. Remission maintained by monotherapy after biological + immunosuppressive combination for Crohn’s disease in clinical practice [J]. J Gastroenterol Hepatol, 2016, 31(1): 112-118. DOI: 10.1111/jgh.13039.

[19] KHAN K J, ULLMAN T A, FORD A C, et al. Antibiotic therapy in inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis [J]. Am J Gastroenterol, 2011, 106(4): 661-673. DOI: 10.1038/ajg.2011.72.

[20] JIGARANU A O, NEDELCIUC O, BLAJ A, et al. Is rifaximin effective in maintaining remission in Crohn’s disease? [J]. Dig Dis, 2014, 32(4): 378-383. DOI: 10.1159/000358141.

[21] NITZAN O, ELIAS M, PERETZ A, et al. Role of antibiotics for treatment of inflammatory bowel disease [J]. World J Gastroenterol, 2016, 22(3): 1078-1087. DOI: 10.3748/wjg.v22.i3.1078.

[22] GIONCHETTI P, CALABRESE C, LAURI A, et al. The therapeutic potential of antibiotics and probiotics in the treatment of pouchitis [J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2015, 9(9): 1175-1181. DOI: 10.1586/17474124.2015.1072046.

[23] TERAO S, YAMASHIRO K, TAMURA I, et al. Antibiotic combination therapy for steroid withdrawal in steroid-dependent ulcerative colitis [J]. Digestion, 2011, 83(3): 198-203. DOI: 10.1159/000321811.

[24] KATO K, OHKUSA T, TERAO S, et al. Adjunct antibiotic combination therapy for steroid-refractory or -dependent ulcerative colitis: an open-label multicentre study [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2014, 39(9): 949-956. DOI: 10.1111/apt.12688.

[25] GOLDBERG N D, VADLAMUDI A, PARRISH N. Treatment of refractory Crohn’s disease and pyoderma gangrenosum with a combination regimen of rifaximin, gentamicin and metronidazole [J]. Case Rep Gastroenterol, 2015, 9(1): 25-28. DOI: 10.1159/000369965.

[26] SU J W, MA J J, ZHANG H J. Use of antibiotics in patients with Crohn’s disease: a systematic review and meta-analysis [J]. J Dig Dis, 2015, 16(2): 58-66. DOI: 10.1111/1751-2980.12216.

[27] LI J, CHEN C, CAO X N, et al. Efficacy of topical versus oral 5-aminosalicylate for treatment of 2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid-induced ulcerative colitis in rats [J]. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci, 2014, 34(1): 59-65. DOI: 10.1007/s11596-014-1232-1.

[28] HANAUER S B. Oral or topical 5-ASA in ulcerative colitis [J]. Dig Dis, 2016, 34(1-2): 122-124. DOI: 10.1159/000443026.

[29] SEIBOLD F, FOURNIER N, BEGLINGER C, et al. Topical therapy is underused in patients with ulcerative colitis [J]. J Crohns Colitis, 2014, 8(1): 56-63. DOI: 10.1016/j.crohns.2013.03.005.

[30] FORD A C, KHAN K J, ACHKAR J P, et al. Efficacy of oral vs. topical, or combined oral and topical 5-aminosalicylates, in ulcerative colitis: systematic review and meta-analysis [J]. Am J Gastroenterol, 2012, 107(2): 167-177. DOI: 10.1038/ajg.2011.410.

[31] PROBERT C S, DIGNASS A U, LINDGREN S, et al. Combined oral and rectal mesalazine for the treatment of mild-to-moderately active ulcerative colitis: rapid symptom resolution and improvements in quality of life [J]. J Crohns Colitis, 2014, 8(3): 200-207. DOI: 10.1016/j.crohns.2013.08.007.

[32] OZEKI K, TANIDA S, MIZOSHITA T, et al. Combination therapy with intensive granulocyte and monocyte adsorptive apheresis plus adalimumab: therapeutic outcomes in 5 cases with refractory Crohn’s disease [J]. Case Rep Gastroenterol, 2012, 6(3): 765-771. DOI: 10.1159/000346312.

[33] TANIDA S, MIZOSHITA T, NISHIE H, et al. Combination therapy with adalimumab plus intensive granulocyte and monocyte adsorptive apheresis in patients with refractory ulcerative colitis [J]. J Clin Med Res, 2015, 7(11): 884-889. DOI: 10.14740/jocmr2333w.

[34] MATSUMOTO A, YAJIMA H, MURATA T, et al. A case of tacrolimus plus intensive LCAP therapy combination for refractory ulcerative colitis [J]. Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi, 2013, 110(4): 639-647.

[35] FUKUCHI T, NAKASE H, UBUKATA S, et al. Therapeutic effect of intensive granulocyte and monocyte adsorption apheresis combined with thiopurines for steroid- and biologics-naïve Japanese patients with early-diagnosed Crohn’s disease [J]. BMC Gastroenterol, 2014, 13: 124. DOI: 10.1186/1471-230X-14-124.

[36] YAMAMOTO T, UMEGAE S, MATSUMOTO K. Daily granulocyte and monocyte adsorptive apheresis in patients with active ulcerative colitis: a prospective safety and feasibility study [J]. J Gastroenterol, 2011, 46(8): 1003-1009. DOI: 10.1007/s00535-011-0428-4.

[37] YOKOYAMA Y, FUKUNAGA K, KAMIKOZURU K, et al. Crohn’s disease complicated by hepatitis B virus successfully treated with the use of adsorptive depletion of myeloid lineage leucocytes to suppress inflammatory cytokine profile [J]. Cytotherapy, 2014, 16(6): 821-825. DOI: 10.1016/j.jcyt.2014.01.009.

[38] LI Y H, XIAO H T, HU D D, et al. Berberine ameliorates chronic relapsing dextran sulfate sodium-induced colitis in C57BL/6 mice by suppressing Th17 responses [J]. Pharmacol Res, 2016, 110: 227-239. DOI: 10.1016/j.phrs.2016.02.010.

[39] WAN P, CHEN H, GUO Y, et al. Advances in treatment of ulcerative colitis with herbs: from bench to bedside [J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(39): 14099-14104. DOI: 10.3748/wjg.v20.i39.14099.

[40] LANG A, SALOMON N, WU J C, et al. Curcumin in combination with mesalamine induces remission in patients with mild-to-moderate ulcerative colitis in a randomized controlled trial [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015, 13(8): 1444-1449, e1. DOI: 10.1016/j.cgh.2015.02.019.

[41] SINGLA V, PRATAP M V, GARG S K, et al. Induction with NCB-02 (curcumin) enema for mild-to-moderate distal ulcerative colitis-a randomized, placebo-controlled, pilot study [J]. J Crohns Colitis, 2014, 8(3): 208-214. DOI: 10.1016/j.crohns.2013.08.006.

[42] LI Y H, ZHANG M, XIAO H T, et al. Addition of berberine to 5-aminosalicylic acid for treatment of dextran Sulfate sodium-induced chronic colitis in C57BL/6 mice [J]. PLoS One, 2015, 10(12): e144101. DOI: 10.1371/journal.pone.0144101.

[43] GHOLAMI M, GHASEMI-NIRI S F, MAQBOOL F, et al. Experimental and pathalogical study of pistacia atlantica, butyrate, lactobacillus casei and their combination on rat ulcerative colitis model [J]. Pathol Res Pract, 2016, 212(6): 500-508. DOI: 10.1016/j.prp.2016.02.024.

[44] MOEINIAN M, GHASEMI-NIRI S F, MOZAFFARI S, et al. Beneficial effect of butyrate, Lactobacillus casei and L-carnitine combination in preference to each in experimental colitis [J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(31): 10876-10885. DOI: 10.3748/wjg.v20.i31.10876.