生物仿制药在炎症性肠病治疗中的应用

李馨蕊，曲 波

哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科，黑龙江 哈尔滨 150086

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)统称为炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)，严重影响患者的日常生活质量[1-2]。所以，有效的治疗方案就显得尤其重要，因为可以帮助患者减轻疾病带来的负担，提高其生活质量[3-4]。由于IBD的发病机制尚不明确，可能与环境因素、免疫调节、饮食结构、肠道菌群等有关，所以应用传统药物治疗，如氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂等，往往无法有效治疗该病，且有较大的不良反应[5]，另有来自欧洲和日本的最新数据[6-7]显示，只有50%的IBD患者对治疗感到满意。对于IBD来说，生物治疗是一个突破[8]，它已被证明在缓解IBD症状、促进肠道黏膜愈合等方面有效[9-10]。生物制剂的成本相对较高，特别是抗肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)制剂，这加大了生物仿制药的研发力度。这些生物仿制药进入市场后预计会加大医药市场的竞争，适当降低生物制剂的价格，从而减轻患者的经济负担，让更多的患者获得治疗机会。本文主要讨论有关生物仿制药在IBD治疗中的应用前景及挑战。

1 生物仿制药的兴起

1.1生物制剂生物制剂有庞大、复杂的三维结构。现已应用于临床的生物制剂主要是抗肿瘤坏死因子α(TNF-α)，包括英夫利昔单抗(Infliximab，IFX)、阿达木单抗(Adalimumab，ADA)、赛妥珠单抗(Certolizumab pegol，CZP)、那他珠单抗(Natalizumab)等。其中应用最早的是IFX，它通过结合跨膜的TNF，抑制TNF细胞的表达功能，并通过Fc段介导T细胞的补体结合作用诱导细胞凋亡，从而产生抗体依赖的细胞毒作用[11]，最先用于CD治疗，后批准用于UC治疗[12]。生物制剂的价格过高，加重了整个医疗行业的负担，还会导致一些患者无法获得适当治疗。

1.2生物仿制药生物仿制药是一个与其参考药物产品(reference medicinal product，RMP)高度相似的生物制品，在安全性、纯度等方面与生物制剂不存在有统计学意义的临床差异[13]。由于制造生物仿制药的活菌型系统存在固有变异性，所以生物仿制药与RMP之间存在微观非均质性[14]。目前美国只有两种生物仿制药—IFX-dyyb和ADA-atto被批准应用于IBD的治疗[13]，但是会有更多的生物仿制药被提出，其中有的是在后临床试验阶段，有的已经在等待监管机构的批准。

2 生物仿制药与生物制剂对比

2.1药代动力学(pharmacokinetics，PK) PK是指多种因素(吸附、生物利用度、分布、代谢、排泄等)参与药物进出身体的过程。除了患者相关因素(如遗传构成、性别、体质量指数、年龄、疾病严重程度等)，化学性质也可以影响PK[13]。有随机研究[15]的结果表明，三合体的IFX[IFX-dyyb，美国RMP和欧盟RMP]有高度相似的PK和安全性。

2.2免疫原性生物制剂已被证明会引起一些患者的免疫原性反应，以抗体分泌B细胞释放抗体为特征[16]。免疫原性是所有生物制剂及生物仿制药都涉及的主要健康问题，它受一些因素影响，如制造过程、翻译后修改、给药途径和患者自身特点[17]。

3 生物仿制药的优点

3.1节约成本生物制剂价格过高，加重了医疗行业的负担，同时也会使患者无法得到适当的治疗。IBD在全世界范围内的患病率越来越高，再加上高昂的费用，导致将来的医疗费用不可持续。与无此病的患者相比，CD患者的直接医疗开支高出13 663～17 434美元，UC患者高出10 039～12 615美元[18]。生物仿制药可以通过各种因素节约成本，如减少研究和开发的成本、竞争驱动及简单的批准途径等[13]。有研究[19]提出一个涵盖了5个国家(德国、英国、意大利、荷兰和比利时)关于生物仿制药项目模型，1年节约成本约6 300万美元，并使得3 900例患者接受治疗。

3.2为患者提供更广泛的治疗机会生物仿制药进入市场将给患者更多的选择和更大的治疗机会，在其发展之前，那些需要进行生物治疗的患者只能局限于几种昂贵生物制剂的选择或被放置在等候名单中[13]。在49个欧洲国家进行的一个横向研究[20]发现，在低收入国家，类风湿性关节炎患者没有购买能力，以至于无法接受生物治疗。幸运的是，由于生物仿制药预计成本的减少，很多患者在治疗过程中会有更多的选择机会。2014年，由于生物仿制药节约了成本，在捷克共和国可以启动治疗的患者比以前多了1 000人[21]。

4 生物仿制药面临的挑战

IFX在多种组织、器官(关节、中轴骨骼、胃肠道和皮肤)中有效。然而，即使欧盟已经批准IFX-dyyb主要受支持于强直性脊柱炎和类风湿性关节炎相关的研究，IFX和IFX-dyyb影响组织的具体效果及分布尚不明确，所以可能存在扩大适应证这一潜在问题[22-25]。此外，当生物仿制药进入市场，将与生物制剂一样，需要考虑关于它的免疫原性不可预测的风险。FDA和世界卫生组织建议在免疫应答和免疫相关的不良事件风险最高的人群中调查免疫原性[26]。生物仿制药进入市场的主要障碍是其可互换性。大多数药品是可互换的，一旦简略新药申请(Abbreviated New Drug Application，ANDA)批准，药剂师可以在购买点将正规的药换成不正规的无牌药[27]。相反，如果互换性生物仿制药不立即被ANDA批准，这将为临床应用带来麻烦[28]。

生物治疗大大促进了IBD的治疗，生物仿制药的也有可能成为治疗IBD的突破性进展。在制药过程中，制药公司面临的最大障碍可能是临床医师和患者的接纳。免疫原性与可互换性等问题不能避免。随着现在越来越多的可用数据，生物仿制药为患者在合适的治疗方案中提供了更多的选择。鉴于大量研究仍在进行中，可以想象的是新成果将加速生物制剂和生物仿制药的互换。就目前情况来看，还需更多深入的研究来证实生物仿制药对IBD的作用及其应用于临床的可行性、有效性，相信在不久的将来，它可以造福广大患者。

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