未确定型结肠炎的诊治进展

赵一晓，刘爱玲，吕 红

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化科，北京 100730

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种病因未明的慢性非特异性肠道炎症性疾病,主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)。随着IBD发病率逐年升高及对其认知的加深，临床医师发现一些兼具UC和CD某些特点而无法归类者，使诊断和治疗陷入困境。

1970年，KENT等[1]首次提出未确定型结肠炎(indeterminate colitis，IC)的概念。他对222例IBD患者进行了回顾性研究，发现其中有14例因“具有重叠特征和/或证据不足以作出最终诊断”而被纳入IC。1978年，PRICE[2]评估了30例非特异性IBD患者的手术标本，对其病理特征作出了较为详细的描述。1979年，LEE等[3]从32例结肠切除标本中辨别出5例(16%)IC患者，发现其形态学特点为广泛溃疡、与相邻的正常黏膜边界清晰、无淋巴细胞聚集，常伴深达固有肌层的穿孔。然而，继KENT和PRICE之后，因种种原因，“IC”概念在某种程度上被临床医师和病理学家扩大化[2,4-6]。最常见的原因包括：缺乏足够的临床信息、不能识别UC或CD的特异性病理变异、当符合一条或多条主要诊断标准时仍不能诊断CD、不能识别非IBD和IBD合并其他疾病等。此后，涌现出一系列[7]针对IC患者的随访研究，发现虽然有患者在长期随诊中被重新诊断为UC或CD，但仍有部分患者维持IC诊断。2011年10月，IC被纳入最新版ICD-10分类中。2012年广州炎症性肠病诊断与治疗的共识意见[8]定义IC为结肠切除术后病理检查仍无法区分UC和CD的IBD患者。

在KENT等[1-3]的3项研究中，共有33例(n=44)源自暴发性疾病，此类标本具有UC和CD重叠特征，例如，临床表现为UC的病例，内镜和病理表现出诸如病变不连续、有裂隙样溃疡、透壁炎症或直肠豁免等CD样改变。但上述研究未发现1例肉芽肿结构。据此，PRICE得出结论，暴发性结肠炎患者的结肠切除标本病理常常提示IC诊断。目前已知，暴发性结肠炎患者临床过程类似UC，而内镜和病理表现可更倾向于CD，它们具有较高的全结肠切除术(total colectomy)和回肠贮袋肛管吻合术(ileal pouch anal anastomosis，IPAA)手术成功率[9]。1974年MORSON提出未分类型结肠炎(inflammatory bowel disease unclassified，IBDU)的概念，用来诊断通过临床、内镜、组织学及其他检查无法区分UC与CD的IBD病例[10]。由于IC诊断需依据结肠切除术后病理，对于缺乏大体标本者往往不能满足临床诊断的需求，为方便临床工作，2005年蒙特利尔世界胃肠病学大会的一个工作小组提出IBDU的概念,即通过临床、内镜及组织活检仍不能确诊为UC或CD的IBD病例。2012年广州炎症性肠病诊断与治疗的共识意见[8]首次将IBDU概念引入我国，即仅有结肠病变，但内镜及活检缺乏UC或CD的特征，临床可诊断为IBDU。某种意义上可以理解为，IBDU与IC分别为临床医师和病理医师对一种疾病的不同表述方式。

1 临床表现与并发症

研究[4,11-13]发现，IC临床表现类似UC，IC多发生于25～34岁，中位年龄为35岁。而UC因具有两个发病高峰，分别为25～34岁和55～64岁，发病中位年龄约为39岁，总体来说，IC患者较UC更年轻[14]。临床表现方面，IC可表现为腹痛、腹泻、黏液血便、体质量下降等[14]。IC最常见的临床表现为黏液血便及腹泻[14-15]。国内的一项研究[15]表明，以黏液血便为首发症状的IC发生率高于CD，与UC比较,差异无统计学意义，该研究还发现，UC广泛结肠受累发生率低于IC(35%vs38%)，提示IC具有更广泛的病变范围和更严重的临床病程[16]。而结肠炎的临床表现不仅与分型有关，也与肠道受累范围有关[14]。比较肠镜下表现为直肠受累的IC及UC，IC腹痛(52%vs40%，P=0.019)发生率高于UC，腹泻(48%vs56%，P=0.004)及体质量下降(10%vs13%，P=0.042)发生率低于UC，而黏液血便发生率与UC无显著性差异。IC的常见肠外表现包括口腔溃疡、关节损伤、结节红斑等，其肠外表现发生率明显高于UC(59.1%vs18.5%)[15]，大部分与疾病的活动相关，IC与CD肠外表现比较,差异无统计学意义。

国内外关于IC并发症的报道很少，但已有不少研究评估IC患者行完全结肠切除术及IPAA术后的并发症。完全结肠切除术和IPAA是严重UC患者常选择的治疗方式，而CD是IPAA的禁忌证[2,16]，IC接受IPAA术后囊袋失败率约为20%，介于UC(约10%)和CD(30%～60%)之间，更接近于UC。然而，也有报道[17]提示，IC和UC的囊袋失败率并无显著性差异，推测与多数IC患者最终被诊断为UC有关。IC手术切除标本中炎症累及固有肌层与术后囊袋相关并发症发生风险增加有关[18]，而病理合并深溃疡的IC亚组术后复杂肛瘘和盆腔脓肿发生率较UC组增加[17]，没有深溃疡的IC组与UC组IPAA术后相关并发症无显著性差异。有研究[19]显示，IC术后并发症、肛门括约肌功能、生活质量评分及囊袋失败率均与UC无明显差异。不难发现，上述回顾性研究的结果存在差异，推测与不同研究的纳入人种不同、IC诊断标准不一致及定义不明确、缺乏足够的后续随访信息等有关。

2 血清学标志物

研究较多的IBD血清学标记主要包括抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)、抗酿酒酵母抗体(anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies，ASCA)、抗大肠埃希菌外膜C蛋白抗体(antibody against outer membrane protein C of Escherichia coli，OmpC抗体)、抗cBIR-1抗体等。其中ANCA和ASCA已被临床用于IBD的辅助诊断。有报道[5,20]，UC患者ANCA的阳性率为60%～70%，而CD患者仅为10%～40%。相反，ASCA在CD患者中的阳性率为50%～60%，而在UC患者中约为10%。有报道[21]，作为诊断CD的血清标志物，ASCA的敏感性约为67.2%，特异性为83%。在评价ANCA和ASCA在IBD诊断中作用的荟萃分析中，ACNA与ASCA特异性相当(>88%)，但用于区分CD与UC的敏感性较差，OmpC、抗cBIR-1抗体、抗I2三种血清标志物存在于约10%的UC中。关于IC血清学标志物的研究较少，有研究[5]显示，pANCA和ASCA在IC的分类中作用有限，而血清学阳性的IC患者被重新诊断为UC或CD的概率高于血清学阴性的患者。一项关于miRNA生物标志物是否有助于IC分类的研究[22]中，共纳入53个结肠切除术后标本(16个IC，14个CD，12个UC和11个憩室病对照)，使用5对miRNA引物(miR-19b、miR-23b、miR-106a、miR-191和miR-629)进行总RNA提取、逆转录和定量PCR，结果显示，在UC和CD两组间检测到miR-19b、miR-106a和miR-629表达有显著性差异(P<0.05)，5种miRNA的平均表达水平在IC与CD间差异均有统计学意义(P<0.05)，IC与UC间差异无统计学意义。IC中的miRNA表达模式较CD更类似UC。该结果也为大多数IC最后诊断为UC提供分子水平的证据。同时表明从分子水平分类IBD具有广阔前景。

3 内镜及组织病理学表现

IC内镜下常表现为连续性病变(28/30，93.3%)，极少数病变不连续(2/30，6.7%)[2]。较UC，IC全结肠受累发生率更高，而直肠受累发生率低于UC[14]。IC组织病理标本中可见严重、广泛的溃疡与正常黏膜边界清晰，伴有肌细胞溶解、毛细血管扩张、裂隙形成[6]，可能与合并中毒性巨结肠有关[2]。广泛溃疡区域在显微镜下可见多发、低伏的“V”形裂隙状溃疡，其间排列少量炎症细胞。而CD样裂隙样溃疡较少，表现为完整黏膜中的匍形中断，其间浸润肉芽组织及炎性细胞[23]。在疾病进展的任何阶段，结肠中的任何位置发现CD样肉芽肿均是CD的诊断证据[24]。

4 治疗

因IC发病率低、诊断标准不明确、对疾病认识不足等原因，目前，IC的治疗尚缺乏大规模多中心前瞻性研究。但总体来说，IC遵循UC的治疗原则。药物选择主要包括水杨酸类制剂、皮质类固醇、硫唑嘌呤或巯基嘌呤等[25]。目前，有关英夫利昔单抗(inflaxmab，IFX)治疗IC的研究日益增多。国外一项研究[26]对20例难治性IC使用IFX治疗的患者进行回顾性分析发现，其中16例获得临床缓解，缓解率达80%，提示IFX可用于治疗难治性IC。另外，在随诊过程中，其中有10例诊断为CD，2例诊断为UC，8例维持IC诊断，经比较，各亚组IFX有效率基本一致。

手术方面，如前所述，完全结肠切除术和IPAA是严重IC患者治疗方式之一。

5 转归

IBD分型对于研究病因学、发掘家族遗传倾向、了解疾病进展及药物选择等均具有指导意义。在合并暴发性结肠炎、中毒性巨结肠、应用具有组织愈合作用的药物、未治疗的早期或儿童UC、左半结肠炎合并盲肠或阑尾炎等情况时，IBD易被诊断为IC。目前，国内外不同医疗机构及病理学家报道的IC患病率为1%～20%[25,27]，导致这种差异的原因推测与诊断标准不确定、对IC认识不足、病理学家在诊断时没有可供参考的统一标准等有关[25,28]。

有研究[29]认为，IC是临时性诊断，约80%的IC患者在8年内被重新诊断为UC或CD。起病时有发热症状，诊断时内镜下表现有节段型病变、合并肠外并发症、吸烟的IC在随诊过程中最终被诊断为CD的概率增加。因而，随诊对IC患者具有重要意义。随着随访时间的延长，确诊为UC或CD的病例数会逐年增加[7]。但不可否认的是，仍有部分患者在长期随访中维持IC诊断，所以目前仍倾向于IC为IBD的一个亚型。

6 展望

随着IBD患病率的增加及对其认知的日渐加深，IC作为一种特殊的亚型越来越受到重视。但因IC受其尴尬的诊断处境、较为长期随诊的时间要求及发病率较低等因素的限制，其研究仍处于起步阶段，日后需要更多来自临床和基础研究的支持。另外，IC是IBD的独立分型还是疾病发展过程的一个分化阶段仍需进一步探讨。若能早期有效鉴别具有哪些易感性和特点的IC患者最终发展为UC或CD，以及哪些患者仍为独立的IC，甚或建立有针对性的IC诊断标准，而非仅仅依靠排除UC或CD的方式来确诊，从而为早期药物或手术治疗提供有针对性的指导具有重要临床意义。最后，让我们大胆设想一下，假使IC是向UC或CD演化前的某一共同阶段，则研究其可能的发生、发展机制及与其二者的不同，从而有效阻断甚至逆转IBD的进展，将是一件令人振奋的事情。

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