幽门螺杆菌感染与血液系统疾病的关系

王 雪， 赵心怡， 吕晓辉， 李异玲

中国医科大学附属第一医院消化内科，辽宁 沈阳 110000

H.pylori在全球的感染率超过50%，是人类较常见的感染[1]。H.pylori与各种胃疾病相关，包括慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡及胃癌等。此外，胃肠道外其他系统疾病与H.pylori的关系也逐渐被报道，包括心血管系统、呼吸系统、神经系统、血液系统、内分泌系统、皮肤等。本文就H.pylori与4种血液系统疾病的关系作一概述。

1 H.pylori与缺铁性贫血(iron deficiency anemia，IDA)

1.1IDA及其与H.plori的关系当体内铁的摄入、储存、丢失不均衡，不能支持红细胞产生时即发生IDA。近年来，不同的研究都证实,H.pylori与IDA之间存在联系。BURNS等[2]发现，与未感染H.pylori老鼠相比，感染H.pylori老鼠的铁蛋白(P<0.0001)、红细胞计数(P<0.001)、红细胞压积(P<0.0001)、血红蛋白(P<0.0001)均显著体低。QUEIROZ等[3]研究证实，在儿童中，H.pylori感染与低平均红细胞容积和低平均血红蛋白容量相关，可作为拉丁美洲儿童铁蛋白和血红蛋白降低的预兆。一篇荟萃分析[4]显示：感染H.pylori人群相比未感染人群，获得IDA(OR=1.72，95%CI：1.23～2.42，14项研究)、铁缺乏症(OR=1.33，95%CI：1.15～1.54，30项研究)、贫血(OR=1.15，95%CI：1.00～1.32，23项研究)的可能性均增加；且H.pylori根除治疗加铁治疗与单纯铁治疗相比，血清铁蛋白增加量要多(SMD=0.53，95%CI： 0.21～0.85，7项研究)。另一方面，DARVISHI等[5]从德黑兰学龄前儿童的研究中得到，IDA患者H.pylori感染率要高于同年龄、同性别非IDA患者(81.3%vs14.3%，P<0.0001)。类似的结论被HERSHKO等[6]证实，IDA患者H.pylori感染率高于普通人，且对55例患者进行H.pylori根除治疗后，64%～75%患者IDA症状完全消失。NASHAAT等[7]发现，未感染H.pylori的IDA患者对铁剂治疗的反应优于感染H.pylori的IDA患者。另一项研究[8]也发现，根除H.plori后，IDA患者对口服铁剂治疗有更好的应答。但是，也有相反的结论，BAZMAMOUN等[9]在对伊朗200例儿童的研究中并未发现H.pylori在IDA中存在有意义。可能由于病例组和对照组样本的选择均来源于有症状的儿童，除H.pylori感染外还有其他可导致IDA发生的食欲缺乏的因素未被考虑在内。此外，参与者患胃炎时间长、H.pylori类型及饮食状况也应被考虑在内。综上所述，在研究H.pylori和IDA关系时，为使研究结果更准确，应统一病例组和对照组的非研究因素。

1.2H.pylori在IDA发生中的机制铁调素(hepcidin)是体内调节铁平衡的激素，AZAB等[10]发现，H.pylori感染上调了血清铁调素水平，进而衰减了儿童IDA铁治疗的应答。另一方面，H.pylori感染引起胃内pH改变，尤其当胃酸缺乏症产生时，无机铁溶解减少，肠道吸收铁降低[11]。此外，H.pylori活动性感染能增加患者体内的氧化应激反应，使丙二醛增加，铁蛋白降低[12]。

2 H.pylori与特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)

2.1ITP及其与H.pylori的关系ITP是一种以血小板减少、骨髓巨细胞核正常或增多为特征的原因不明的出血性疾病。ITP与H.pylori的关系被越来越多的研究报道。DOGAN等[13]发现，感染H.pylori患者的肝脾比(P<0.001)、血小板数脾脏比(P<0.001)、平均血小板体积脾脏比(P<0.001)和平均血小板体积肝脏比(P<0.038)均比未感染者显著降低，H.pylori感染可能在血小板减少中发挥作用。一项含17篇文献，788例ITP患者的荟萃分析和系统综述[14]显示，H.pylori感染在ITP发展中发挥重要作用，且根除H.pylori后血小板显著升高。HASNI[15]报道，在所有的自身免疫疾病中，ITP是一种应永久检测H.pylori感染状态的疾病。SHEEMA等[16]研究发现，H.pylori根除治疗后，ITP患者的平均血小板计数得到显著提高[(48.56±21.7)×109L-1→(94.2±26.8)×109L-1]。类似的结论被KIM等[17]发现并证实，H.pylori根除治疗是中度血小板减少的持续性或慢性ITP或急性发作ITP的一种长期有效的治疗措施。但是，也有不一致的报道。GAN等[18]从研究中并未发现ITP患者的高H.pylori感染率,且根除H.pylori后血小板计数也未得到显著提高,该文的局限性在于只入组了50例ITP患者，且只有11例患者感染了H.pylori，样本量小很可能影响了研究结果。

2.2H.pylori在ITP发生中的机制H.pylori可通过调节单核细胞/巨噬细胞的Fcγ受体平衡或血小板和幽门螺杆菌肽之间的分子模拟机制作用于ITP的发生[19]。ROCHA等[20]提出，H.pylori根除后ITP患者症状改善可能与Th1、Th17应答的有效抑制及调节性T细胞应答的增强有关。

3 H.pylori与维生素B12缺乏症

3.1维生素B12缺乏症及其与H.pylori的关系维生素B12缺乏症是由于维生素B12缺乏导致的以恶性贫血为主要特征的营养缺乏性疾病。作为维生素B12缺乏症的一个阶段，恶性贫血是O’CONNOR等[21]在科学界推测的第一种与H.pylori感染有关的胃外疾病。KALKAN等[22]检测了1 256例维生素B12缺乏症患者的H.pylori感染状态发现，在低维生素B12组(50～200 pg/ml，中位值180 pg/ml)H.pylori感染率明显高于正常组(201～987 pg/ml，中位值339 pg/ml)(P<0.001)，且H.pylori滴度与血清B12水平呈负相关。MARINO等[23]在62例维生素B12缺乏症老年患者中发现，H.pylori感染可使血清维生素B12水平下降，且H.pylori根除后指标得到显者改善：根除后6个月：145.5～209.8 pmol/L;12个月：145.5～271.2 pmol/L(P<0.001)。一项涉及17篇文献，含2 454例患者的荟萃分析和系统综述[24]显示，在H.pylori感染患者中，血清维生素B12水平明显低于未感染者，且在根除H.pylori后得到显著提高。但是，不同的研究结论也被报道。ROGERS等[25]检测了180例儿童血清维生素B12水平、H.pylori感染状态及H.pylori生长情况，发现三者之间不存在直接强烈的联系。类似的结论出现在一篇含有25项研究的综述[26]中，表明H.pylori和维生素B12的关系由于不同研究不同方法论的原因目前尚不统一，H.pylori在维生素B12缺乏症发展中并没有发挥重要作用，文中指出收录的研究设计在H.pylori感染的定义、钴胺素的测量、研究队列的选择和地理研究领域方面差异很大，这可能是影响研究结论准确性的一个因素。

3.2H.pylori在维生素B12缺乏症发生中的机制H.pylori在维生素B12缺乏症发展中的作用并未完全阐明，可能的机制如下：(1)一部分H.pylori诱导的胃炎胃酸分泌降低，可能导致维生素B12从食物黏合剂中临界裂解及转移至胃内R结合物的失败[27]；(2)胃内因子的分泌功能障碍[27]；(3)胃黏膜抗血酸分泌减少，胃内pH上升[27]；(4)通过抗原模拟形成针对H+，K+-腺苷三磷酸蛋白的抗体[28]；(5)H.pylori易感基因FUT2可催化海藻糖和形成外分泌物中H型抗原[29]。

4 H.pylori与黏膜相关组织(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤

4.1MALT淋巴瘤及其与H.pylori的关系MALT淋巴瘤是起源于黏膜相关淋巴组织的B细胞淋巴瘤，分胃和非胃MALT淋巴瘤，属非霍奇金淋巴瘤的一种。MALT淋巴瘤最常累及的部位为胃肠道，约占50%，其中85%在胃[30]。一项含1 844例患者的荟萃分析[31]显示：胃MALT淋巴瘤患者中H.pylori感染率为79%。其中，不同研究之间有显著差异，一些研究H.pylori感染率高达100%，一些研究低于50%。ZUCCA等[32]在淋巴瘤形成之前的慢性胃炎中检测到淋巴瘤B细胞的克隆，是证实H.pylori在MALT形成中发挥重要作用的直接证据。2015年京都全球共识会议[33]建议，所有H.pylori阳性患者均应进行H.pylori根除治疗，除非有抗衡因素的考虑；第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识[34]指出，MALT淋巴瘤是强烈推荐的H.pylori根除适应证。ZULLO等[35]综合了32项研究中1 408例MALT淋巴瘤患者的治疗情况发现，H.pylori根除治疗缓解了77.5%的患者，且Ⅰ期患者缓解率明显高于Ⅱ期患者(78.4%vs55.6%，P=0.0003)，亚洲患者缓解率高于欧洲患者(84.1%vs73.8%，P=0.0001)，局限于黏膜下的淋巴瘤患者缓解率高于深处浸润者(82.2%vs54.5%，P=0.0001)。CAVANNA等[36]报道了原发性高级别胃淋巴瘤患者进行H.pylori根除治疗后缓解率为69%。ZULLO等[35]追踪了3 253例进行H.pylori根除治疗的淋巴瘤患者，发现在994例患者中复发率为7.2%。所以，MALT淋巴瘤患者H.pylori根除后随诊是非常有必要的。

4.2H.pylori在MALT淋巴瘤发生中的机制H.pylori在MALT淋巴瘤形成中主要发挥以下三方面的作用：(1)直接转化正常的B细胞；(2)H.pylori引起趋化因子及其受体产生，表观遗传学改变，miRNA表达，刺激引起肿瘤浸润的CD4+CD25+调节性T细胞，间接地助于淋巴瘤产生；(3)转移到B淋巴细胞的H.pylori蛋白CagA通过P53累积，BAD磷酸化及Bcl-2和Bcl-XL表达的上调抑制B淋巴细胞凋亡[37-38]。

H.pylori在IDA、ITP、维生素B12缺乏症和MALT淋巴瘤的发生中发挥作用，且H.pylori根除治疗使疾病症状得到不同程度的缓解。H.pylori与以上4种血液系统疾病的关系应该被重视，其根除治疗可作为治疗方案之一。此外，H.pylori在4种疾病中的作用机制陆续被发现，但仍有尚未完全阐明的地方，还需进一步研究。

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