幽门螺杆菌感染的治疗——当前的挑战

李颖怡，汪余勤

上海交通大学医学院附属新华医院消化内科，上海 200092

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是一种革兰氏阴性螺旋杆菌。早在1994年WHO就将H.pylori定为Ⅰ类人类致癌原[1]。H.pylori感染是慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜萎缩、胃癌和胃黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤的危险因素，清除H.pylori可以降低上述疾病的发病风险[2]。最新研究提示，H.pylori感染还可能与动脉粥样硬化[3-4]、帕金森病[5]、非酒精性脂肪性肝病[6-8]、酒糟鼻[9]等多种疾病具有潜在相关性。

1 H.pylori感染现状

目前，全球H.pylori感染率超过50%[10]，据统计，我国有超过7亿的H.pylori感染者[11]。2015年《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识》(简称京都共识)和《幽门螺杆菌感染处理的Maastricht-V共识》(简称马-V共识)均建议对所有H.pylori感染者进行根除治疗，除非存在某些抗衡因素如高龄、伴随疾病、社区再感染率、社会卫生资源等[11-12]。我国《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》(简称第五次全国共识)中也提到了对已证实H.pylori感染的个体，不管是否存在根除指征，如无抗衡因素，均可作为根除对象。我国的H.pylori感染率较高，但在我国主动筛查所有H.pylori阳性者并进行治疗并不现实，因此，对已发现的H.pylori感染个体进行根除治疗仍是当务之急[13]。WANG团队[14]针对我国西部区域的一项大型横断面研究显示，40～49岁患者、少数民族及成年女性的H.pylori感染发病率较高，建议对H.pylori流行地区的上述人群进行H.pylori筛查。

2 H.pylori根除失败原因

胃内酸性环境使多数杀菌药无法发挥活性，自MARSHALL等[15]发现H.pylori至今的30余年里，人类与H.pylori的战斗尚未取得胜利。抗H.pylori治疗失败的原因包括抗生素耐药、患者依从性差、质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)快速代谢、H.pylori菌株的敏感性差异等。

抗生素耐药为其中最重要的原因。H.pylori对克拉霉素耐药是标准三联疗法治疗失败的主要原因。抗生素耐药在我国总体呈上升趋势，同时，初治患者经验治疗的根除率呈下降趋势[16]。其中克拉霉素的耐药比率为20%～50%，甲硝唑为40%～70%，左氧氟沙星为20%～50%，随后依次为四环素、阿莫西林、呋喃唑酮，耐药率较低[17]。治疗方案不良反应多、患者依从性差也是导致根除失败的重要原因。另外，CYP2C19快代谢基因型也影响了H.pylori治疗的成功率。H.pylori在胃内pH 6～8时才处于繁殖期，PPI通过抑制胃酸分泌，提高胃内pH值，从而增强抗生素作用(降低最小抑菌浓度、增加抗生素化学稳定性、提高胃液内抗生素浓度)，提高H.pylori根除率[18]。CYP2C19快代谢中PPI抑酸效果差，使用常规剂量PPI无法持续有效地提高胃内pH值，全面发挥抗菌药的活性[19]。在H.pylori治疗中可考虑使用大剂量PPI,或选择受CYP2C19多态性影响小的PPI，也可考虑新型PPI沃诺拉赞(Vonoprazan)[20]。

3 根除H.pylori的主要治疗方案

京都共识建议无论在何地区，只有在人群中H.pylori根除率超过90%的方案才可被用于经验性治疗[12]。目前的研究数据表明，亚太地区患者对H.pylori根除率的最低期待值为91.4%[21]。为达到治疗预期，临床医师应采用治愈率超过90%的抗H.pylori方案。目前主要的抗H.pylori方案有以下几种。

3.1标准三联疗法经典的标准疗法(PPI+克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑，7～14 d)确立于1996年，因其疗效高、服用药物少、不良反应率低，很快成为一线治疗方案，但随着克拉霉素耐药率的上升，其疗效不断下降[13]。在克拉霉素和甲硝唑耐药率低的地区(克拉霉素耐药率<15%)，标准三联疗法仍具有高效性，可根据当地H.pylori耐药率选择作为经验性治疗方案[22]。但由于我国H.pylori对克拉霉素和甲硝唑的高耐药率，标准三联疗法在大部分地区根除率已远低于80%的可接受水平，不作为我国指南推荐的一线H.pylori治疗方案[13]。

随着标准三联疗法有效性的降低，多种策略陆续被提出，包括延长疗程、使用四种药物联合治疗、研发新的抗菌药物、使用新型PPI等。新型PPI沃诺拉赞能可逆性结合胃的H+-K+-ATP酶，竞争性地抑制其活性，在目前PPI中作用最强，可维持胃内24 h pH>5.0的时间超过80%[23]，使得包含沃诺拉赞的三联疗法H.pylori根除率显著升高[24-25]。

3.2非铋剂四联疗法非铋剂四联疗法包括序贯疗法(前半疗程PPI+阿莫西林，后半疗程PPI+克拉霉素+甲硝唑，10/14 d)、伴同疗法(PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑，10/14 d)、混合疗法(前半疗程同序贯疗法，后半疗程同伴同疗法，10/14 d)、反混合疗法(前半疗程同伴同疗法，后半疗程同序贯疗法，10/14 d)。序贯疗法和伴同疗法在部分地区用作为一线方案，如意大利、美国等[22，26-27]，多伦多共识中仅推荐伴同疗法作为一线治疗，而马-Ⅴ共识同样推荐优选伴同疗法[10，28]。来自台湾LIOU团队[29]的一项多中心开放性随机试验中比较了14 d/10 d序贯疗法和14 d标准三联疗法的H.pylori根除率，14 d序贯疗法的疗效明显更佳，且三组间的不良反应和依从性相当。而伴同疗法在上述方案中服药数量最多，疗效相对最高[30]，多项RCTs和Meta分析结果显示，伴同疗法根除率与序贯疗法相当或略高于序贯疗法[31-34]，在高耐药率地区或许伴同疗法疗效更佳[35]，但无论是序贯疗法或伴同疗法均仍受克拉霉素及甲硝唑耐药率影响。在H.pylori对克拉霉素和甲硝唑双重耐药率>15%地区，不推荐含克拉霉素和甲硝唑的非铋剂四联疗法作为经验治疗[13]。由于我国的克拉霉素和甲硝唑双重耐药率已高于上述阈值，所以并不推荐首选非铋剂四联方案。

3.3铋剂四联疗法经典铋剂四联方案确立于1955年，包含PPI、铋剂、四环素、甲硝唑四种药，疗程10～14 d。随着三联疗法疗效的下降，铋剂四联方案又重新被推荐为一线治疗，尤其对于任何有大环内酯类抗生素暴露史或青霉素过敏的患者[26]。在一项多中心开放性随机试验中，铋剂四联疗法ITT分析根除率为90.4%，PP分析根除率也达96.0%，疗效优于10 d伴同疗法及14 d三联疗法[36]。目前已有将铋剂、四环素和甲硝唑置于同一胶囊中的新型制剂(Pylera®)在一定程度上减少药物不良反应、提高了患者的依从性，在全球推广应用[30]。铋剂四联疗法除了根除率高，还具有铋剂不耐药、铋剂短期应用安全性高、治疗失败后抗生素选择余地大的优势。因此，第五次全国共识中建议除非有铋剂禁忌或已知属于低耐药率地区，经验治疗根除H.pylori应尽可能应用铋剂四联方案，推荐疗程10 d或14 d[13]。

至今已有包括经典铋剂四联在内的7种公认的拓展方案，被马-Ⅴ共识和多伦多共识推荐，统称含铋剂的其他抗生素组合(包括阿莫西林+克拉霉素、阿莫西林+左氧氟沙星、阿莫西林+呋喃唑酮、四环素+甲硝唑、四环素+呋喃唑酮、阿莫西林+甲硝唑、阿莫西林+四环素)[10，13，28]。蒋晓玲等[37]对我国的铋剂四联方案进行了分析与评价，结果显示，含阿莫西林方案的根除率大部分可以接受，其中PAFB(PPI+阿莫西林+呋喃唑酮+铋剂)方案取得优异根除率(≥95%)的可能性最高。在华东和中南地区，适宜的根除治疗方案分别为PACB(PPI+阿莫西林+克拉霉素+铋剂)和PAFB方案。孟霞等[38]在对H.pylori耐药率与铋剂四联方案疗效的相关性分析中发现，H.pylori对甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林、左氧氟沙星、呋喃唑酮的耐药率分别为94.2%、21.3%、2.6%、5.8%和1.9%。克拉霉素组、左氧氟沙星组、呋喃唑酮组、甲硝唑组ITT分析根除率分别为81.5%、90.8%、93.8%、75.4%，PP分析的根除率分别为84.1%、92.2%、95.3%、79.0%，呋喃唑酮组与甲硝唑组、克拉霉素组根除率差异有统计学意义，且各组耐药株与敏感株的H.pylori根除率比较，差异均无统计学意义。铋剂四联方案可以克服相应抗生素的耐药而达到有效根除，其中含呋喃唑酮的方案根除率较高且安全性好，可作为根除H.pylori的一线方案。

3.4以喹诺酮为基础的方案喹诺酮(左氧氟沙星或莫西沙星)对H.pylori具有显著的杀伤作用，常见的以左氧氟沙星为基础的方案有三联疗法(PPI+阿莫西林+左氧氟沙星)和四联疗法，四联疗法又包括喹诺酮序贯疗法(前半疗程PPI+阿莫西林，后半疗程PPI+左氧氟沙星+甲硝唑)、喹诺酮伴同疗法(PPI+阿莫西林+左氧氟沙星+甲硝唑)及含左氧氟沙星的铋剂四联疗法，其有效根除率普遍在可接受范围内，但由于喹诺酮在临床应用甚广，且我国H.pylori对左氧氟沙星耐药率高，为了提高初次治疗根除率，不推荐含左氧氟沙星的方案用于初次治疗，可作为补救治疗的备选方案[13]。

3.5其他方案高剂量疗法使用了大剂量的PPI+阿莫西林。这种新的治疗方案在增加PPI和阿莫西林的给药剂量或给药频率后，可以有效提高胃内pH值并维持稳定的阿莫西林血药浓度，大大提高了根除率[39]。但由于目前临床数据较少，仍需进一步研究证实其有效性和安全性。

除上述方案，其他抗H.pylori方案还有利福昔明或利福布汀三联疗法、以呋喃唑酮为基础的疗法等方案。

4 最佳方案的选择策略

H.pylori根除治疗包括经验性治疗和基于药敏试验治疗。经验性治疗应基于当地H.pylori耐药率和个人用药史。多个国际共识均强调人群H.pylori耐药率监测的重要性，但基于药敏试验治疗仍存在争议。虽然京都共识中提到最佳H.pylori治疗方案是根据细菌培养药敏试验结果选择合适的抗生素，也有研究[40]表明，基于药敏试验治疗根除率优于多种经验治疗方案，但其成本效益比仍需进一步评估，目前不是临床主流策略。在未来的H.pylori根除治疗中，临床医师应结合疗效、药敏试验结果、地区耐药率、个人抗生素暴露史、PPI基因型、经济效益比、药物不良反应、药物可获得性等多方面综合考虑，做到“个体化精准治疗”。

H.pylori敏感菌株和耐药菌株的根除率差异大，第五次全国共识建议在选择含克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的三联方案(PPI+阿莫西林+克拉霉素；PPI+阿莫西林+左氧氟沙星；PPI+阿莫西林+甲硝唑)时，无论初次治疗还是补救治疗均需进行药敏试验。为了提高经验性治疗的根除率，应尽可能选择低耐药率抗生素(阿莫西林、四环素、呋喃唑酮)组成的方案，或在上述三联方案上加上铋剂，可提高耐药菌株根除率30%～40%。另外，优化甲硝唑剂量也是可选择的策略[13]。

5 补救治疗方案的选择

初次治疗失败后，最佳补救方案同样需根据抗生素耐药率和个人抗生素暴露史选择。克拉霉素和左氧氟沙星应避免重复使用，重复应用甲硝唑时需优化剂量，如初次治疗已用了优化剂量，则不应再次使用。ACG指南建议若含克拉霉素的方案失败，可优先选择铋剂四联疗法和左氧氟沙星三联疗法作为补救治疗方案。若铋剂四联疗法治疗失败，可选择包含克拉霉素或左氧氟沙星的补救治疗，如伴同疗法。克拉霉素三联疗法应避免作为补救治疗。另外，利福布汀三联疗法和高剂量双重疗法也是可选择的补救方案[26]。

6 根除H.pylori的新策略

在对抗H.pylori的战斗中，陆续有许多新策略被提出，如开发新的抗生素(米诺环素、头孢菌素等)[41]，加用其他胃黏膜保护剂(替普瑞酮、铝碳酸镁等)[42-43]，联合使用益生菌[44]、中医中药[45]，研发H.pylori疫苗等[13]。关于益生菌对根除H.pylori的作用，相关Meta分析表明，除了三联疗法，多数研究[46]可见补充益生菌在根除H.pylori治疗中明显获益，可以在一定程度上降低不良反应的发生并提高根除率。但益生菌与H.pylori根除治疗联合用药方法尚未统一，其辅助作用仍存在争议，需进一步证实[10，28]。

我国H.pylori感染率高，再感染风险不明确，有效的H.pylori疫苗将是预防感染的最佳措施，但目前多数疫苗仍处于研发和临床试验阶段，尚无强有力的证据表明H.pylori疫苗的有效性和安全性[13]。我国学者ZENG等[47]研发的口服重组H.pylori疫苗在随机、双盲、对照、3期临床试验中初见成效：此疫苗对未感染H.pylori的儿童短期内(<3年)具有一定的预防疗效和安全性，有效保护率可达71.8%，但其长期有效性和安全性仍需进一步证实。

随着H.pylori耐药率不断升高，我国的H.pylori根除治疗仍任重道远。为提高初次治疗根除率，首选含铋剂四联疗法进行经验治疗，同时应考虑H.pylori耐药率和个人抗生素暴露史，包括益生菌、中医中药、H.pylori疫苗等。在未来，H.pylori根除正朝着结合地域差别、个体耐药、病原学等多方面因素的“精准化治疗”方向发展。

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