中医推拿联合自拟四君子汤直肠滴注治疗小儿β-内酰胺类抗菌药物相关性腹泻的疗效及对肠道菌群和免疫功能影响

胡 丹

(河北省唐山市协和医院，河北 唐山 063000)

β-内酰胺类抗生素由于不良反应少、作用安全且疗效确切，已经成为临床儿科中最常用的抗生素之一。目前，随着抗菌谱更广的β-内酰胺类抗菌药物的不断出现，由该类药物引起的抗生素相关性腹泻(AAD)的发生率呈现逐年增高的趋势[1]，一般在8%～35%，其中有一半以上是由β-内酰胺类抗菌药物引发[2]。有研究证实，在引起AAD发生发展的环节中，肠道菌群失调以及免疫功能紊乱发挥了重要作用，一旦发生AAD，则显著增加了患儿的治疗难度，延长了患儿住院时间及康复过程，因此，如何早期对此类患儿进行干预，以促进患儿病情恢复就成为临床医师关注的重点[3-4]。既往临床中西医多采用止泻、抗炎、微生态制剂、免疫增强剂等对症治疗，但疗效不甚满意。本研究观察了中医推拿联合自拟四君子汤直肠滴注治疗小儿β-内酰胺类抗菌药物相关性腹泻的疗效及对肠道菌群及免疫功能的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2015年7月—2016年10月我院收治的94例β-内酰胺类抗菌药物相关性腹泻患儿为研究对象，诊断符合《诸福棠实用儿科学》[5]中相关标准：患儿应用β-内酰胺类抗生素时间大于3 d，有腹泻表现，大便频率≥3次/d，连续2 d以上，稀便或水样便；患儿出现不同程度的腹痛、腹胀、呕吐、食量减少、口干等；大便常规检查中涂片出现白细胞、红细胞、伪膜状物等。排除肠道感染、病毒性肠炎、严重的肝肾功能不全、免疫缺陷性疾病、对试验药物及其辅料等过敏者。将94例患儿随机分为2组，2组性别、年龄、体质量、药物应用时间、基础病、腹泻严重程度、β-内酰胺类抗菌药物种类比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组治疗前一般资料比较

1.2治疗方法 对照组患儿入院后给予纠正水电解质失衡、补充维生素及营养支持治疗，同时给予枯草杆菌二联活菌颗粒(妈咪爱，北京韩美药品有限公司生成，国药准字S20020037) 用40 ℃以下温开水或牛奶冲服，<1岁每次0.5 g，2次/d；1～3岁每次1 g，2次/d；>3岁每次2 g，2次/d；蒙脱石散(先声药业有限公司生产，国药准字H19990307)口服，<1岁每日1袋，3次/d；1～3岁每日1～2袋，3次/d；3岁以上每日2～3袋，3次/d。观察组在对照组治疗基础上给予中医推拿联合自拟四君子汤直肠滴注治疗。中医推拿：清脾经，医师用拇指偏峰沿患儿掌根部边缘直推120次；清大肠、清小肠各直推150次；退六腑，直推100次；推三关、磨脐、揉腹各200次；揉天枢100次；揉龟尾、按揉足三里，推上七节骨各150次。自拟四君子汤组成：炙甘草6 g、茯苓10 g、党参6 g，白术8 g，上述中药煎汁50～100 mL，冲调赤石脂(浓度10%)，中药液维持在38 ℃，之后将药液灌入无菌输液瓶之中，患儿取左侧卧位，取一次性输液器缓慢插入患儿肛门(插入深度8～12 cm)，滴速保持在20～30滴/min(以患儿感觉下腹部温暖、无便意为准)，中药滴注剂量根据患儿年龄调整，<1岁30～40 mL，1～3岁40～60 mL,3岁以上为60～100 mL。2组疗程均为7 d。

1.3观察指标 ①治疗前后按照《中药新药临床研究指导原则》[6]对患儿大便频率、大便性状、腹痛、腹胀、呕吐、食量减少、口干情况进行量化评分，按照无、轻、中、重分别记为0，1，2，3分。②观察组2组治疗的临床结局，包括腹泻缓解时间、呕吐缓解时间、腹痛缓解时间、腹胀缓解时间、便常规恢复正常时间、住院时间。③检测2组治疗前后粪便球/杆菌比例、sIgA含量及血清二胺氧化酶、降钙素原(PCT)、IgG、IgA水平及CD4+、CD4+/CD8+比值。

2 结 果

2.12组治疗前后临床症状积分比较 2组治疗后大便频率、大便性状、腹痛、腹胀、呕吐、食量减少、口干积分均明显降低(P均<0.05)，且观察组上述积分均低于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.22组主要临床结局比较 观察组腹泻缓解时间、呕吐缓解时间、腹痛缓解时间、腹胀缓解时间、便常规恢复正常时间及住院时间均明显短于对照组(P均<0.05)。见表3。

表2 2组治疗前后临床症状积分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.32组治疗前后肠道菌群相关指标比较 治疗后2组粪便球/杆菌比例、sIgA含量及血清二胺氧化酶、PCT水平均显著改善(P均<0.05)，且观察组改善情况显著优于对照组(P均<0.05)。见表4。

表3 2组主要临床结局比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.42组治疗前后免疫功能相关指标比较 治疗

表4 2组治疗前后肠道菌群相关指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

后2组IgG、IgA、CD4+、CD4+/CD8+均明显改善(P均<0.05)，且观察组各种指标改善情况均优于对照组(P均<0.05)。见表5。

3 讨 论

表5 2组治疗前后免疫功能相关指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

随着广谱抗生素在儿科疾病中的大量应用，AAD发病率逐年增加，已经引起了儿科医生的广泛关注。在引起AAD的抗生素当中(尤其是广谱抗生素)，以β-内酰胺类抗菌药物最为常见[2]。AAD的发病机制可能与肠道菌群失调密切相关。由于广谱抗生素(尤其是β-内酰胺类抗生素)能够对患儿肠道正常的菌群产生杀伤作用，导致肠道菌群紊乱，革兰阴性菌等致病细菌大量增殖，并释放内毒素，引起肠道黏膜屏障及炎性反应，患儿肠道功能紊乱，最终引起AAD发生。sIgA是肠黏膜合成分泌的免疫球蛋白，是肠黏膜防御系统中的重要组成部分，肠道菌群失调后引起肠道黏膜屏障受损，sIgA合成显著下降[7]。二胺氧化酶主要分布在绒毛上层细胞及肠黏膜细胞中，当肠黏膜遭受到应激、感染、炎性反应损伤后，二胺氧化酶从受损的肠黏膜细胞中漏出，引起血液含量显著升高，二胺氧化酶升高与肠道菌群失调后引起的肠黏膜通透性增高密切相关[8]。PCT则是一种炎性蛋白质，在细菌感染时其含量显著增高，肠道菌群失调后致病菌增多，内毒素合成增加，可直接诱导PCT合成增加，监测PCT能够间接评估肠道菌群失调性腹泻的病情发展以及预后转归[9]。

免疫功能紊乱则是引起AAD发生以及患儿病情迁延的另一重要原因，此类患儿通常表现为机体内细胞免疫及体液免疫功能失调[10]。CD4+/CD8+维持动态的平衡是机体保持正常细胞免疫功能的关键，当机体受到细菌、内毒素等致病因素的作用后，外周血中CD4+水平降低，而CD8+水平增高，CD4+/CD8+降低，细胞免疫功能紊乱，可加速病情的恶化[10]。IgG、IgA是反映体液免疫功能的免疫球蛋白，当体液免疫功能异常时，B淋巴细胞受到抑制，引起IgG、IgA合成降低，导致肠黏膜对致病菌及内毒素的防御力降低，引起AAD。

目前，临床中西医多采用常规对症治疗AAD，但疗效不甚满意。中医学认为小儿脏腑娇嫩，脾胃虚弱，在治疗中由于抗生素的应用、加之外邪入侵，容易引起肺脾气虚而泄泻。《景岳全书·泄泻论证篇》曾记载：“泄泻之本无不由于脾胃。”推拿疗法是中医常用的外治法之一，用于儿童呼吸系统疾病、消化系统疾病的治疗疗效较好[11-12]。该治疗手段通过手法刺激患儿相应的体表穴位，起到平衡阴阳、补虚泻实、扶正祛邪、调和脾胃等诸多功效，从而达到止泻、调节机体功能、改善患儿体质、增强患儿机体免疫功能的目的。

直肠滴注是临床常用的给药途径，药物不经过小肠和胃，因此避免了消化酶、酸碱对药物破坏作用，同时还避免了肝脏首过效应以及药物对胃黏膜的刺激，因此，能够显著提高药物的生物利用度，并减轻药物的毒副作用。该治疗手段操作简单，经济实惠，目前已经获得了诸多医师和家长的好评[13]。本研究采用自拟四君子汤直肠滴注，方中以党参为君药，具有健脾养胃、补中益气之功效；白术为臣药，可健脾燥湿，增加益气助运之效；茯苓则为佐药，具有渗湿健脾之功，以提高脾胃运化之效；炙甘草调和脾胃，调和诸药。现代药理学研究显示，四君子汤能够调节机体免疫功能，可提高巨噬细胞活性及T淋巴细胞的增殖率[14]。还可调节肠道菌群 (提高肠道乳酸杆菌、双歧杆菌的比例)，提高胃肠道生长抑素以及胃泌素水平，有保护胃黏膜细胞的作用[15]。

本研究结果显示，观察组治疗后临床症状、临床结局及粪便的球/杆菌比例、sIgA含量和血清二胺氧化酶、PCT水平、免疫学指标改善情况均明显优于对照组。提示中医推拿与自拟四君子汤直肠滴注治疗可发挥协同效应，共同促进了β-内酰胺类抗菌药物相关性腹泻患儿临床症状的改善，并促进病情恢复及缩短住院时间，其机制可能与改善患儿免疫功能，并促进患儿肠道菌群平衡有关。

[1] 何学琴,黄娟,罗燕军，等. 儿童抗生素相关性腹泻危险因素分析[J]. 中国妇幼保健,2013,28(34):5658-5660

[2] 廖彤程. 小儿β-内酰胺类抗生素相关性腹泻的临床分析[J]. 热带医学杂志,2005,5(3):379-380

[3] 彭林强,薛满,马春利,等. 匹多莫德治疗小儿抗生素相关性腹泻的疗效及对免疫功能的影响[J]. 实用临床医药杂志,2016,20(15):145-146

[4] 胡雪萍. 益生菌治疗小儿抗生素相关腹泻的临床观察[J]. 中国社区医师,2016,32(29):56-57

[5] 胡亚美. 诸福棠实用儿科学[M]. 8版. 北京：人民卫生出版社，2015：124-127

[6] 国家中医药管理局. 中药新药临床研究指导原则[S]. 北京:中国医药科技出版社，2002:219

[7] 单丽沈,侯萍,王植嘉,等. 布拉氏酵母菌散剂防治小儿急性支气管肺炎抗生素相关性腹泻的疗效分析[J]. 中国医科大学学报,2014,43(1):55-58；63

[8] 杨康梅. 微生态制剂对婴幼儿抗生素相关性腹泻的治疗作用及血浆中二胺氧化酶检测[D]. 石家庄：河北医科大学,2013

[9] 杨婷,郑晓燕. 中性粒细胞表面抗原CD64指数和降钙素原在广谱抗生素致儿童肠道菌群失调性腹泻中的诊断价值[J]. 中国卫生检验杂志,2017,27(1):57-59

[10] 廖述霞，谢冬梅，罗双红，等. 匹多莫德佐治小儿抗生素相关性腹泻的临床疗效及对其免疫功能的影响[J]. 儿科药学杂志，2014，2(9):20-22

[11] 田福玲,李旗,崔建美,等. 小儿推拿疗法在小儿支气管哮喘慢性持续期的作用机制和治疗效果研究[J]. 中国全科医学,2015,18(1):105-108

[12] 魏昆,石锦梅,戴舒. 小儿推拿治疗婴幼儿急性腹泻病120例疗效评估[J]. 中医药临床杂志,2015,27(6):803-805

[13] 李永玉,江慧星,赵鼎铭,等. 固定加味葛根芩连汤直肠滴注治疗小儿感染性腹泻的临床研究[J]. 湖北中医杂志,2015,37(12):7-8

[14] 牛素平,陈炜,李国菁,等. 四君子汤对持续性炎症-免疫抑制分解代谢综合征脾虚证患者的肠道保护及免疫调节作用[J]. 中国中西医结合急救杂志,2014,21(5):335-339

[15] 丘惠嫦,楼慧玲,马军,等. 四君子汤联合纤维膳食营养对老年胃肠功能不佳患者肠屏障功能的作用[J]. 广东医学,2012,33(15):2349-2350