地黄导痰汤制剂对血管性痴呆患者脑血流及炎性细胞因子的影响

张 孟,隋晓琳,张春燕

(山东中医药大学附属日照市中医医院,山东 日照 276800)

随着人口老龄化的加剧及生活水平的提高，中风病发生率正逐年上升，血管性痴呆的发病率也随之升高，我国65岁以上老年人痴呆的发病率为3.9%，其中血管性痴呆占68.5%，居首位[1]。前期研究证实地黄导痰汤制剂对血管性痴呆患者的生存质量有显著改善作用[2]，本研究进一步观察了地黄导痰汤制剂对本病患者脑血流及炎性细胞因子的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1纳入标准 修订Folstein简易精神状态检查(MMSE)评分>10～23分，根据文化水平调整评分(文盲≤17分，小学≤20分，中学≤22分，大学≤23分)；年龄50～80岁；性别无限制，但女性患者须已绝经；有明确的脑血管病发病时间，影像学检查支持脑卒中的诊断；痴呆表现出现在脑血管病发生6个月以内，且持续超过3个月；既往能阅读简单的报纸文章；符合血管性痴呆诊断标准[3]，病程大于3个月，中医辨证为“痰浊蒙窍型”[4]。所有患者同意参与本研究，理解并签署知情同意书。

1.2排除标准 其他类型的痴呆者；有心、肺、肾功能等器官功能障碍者；合并抑郁症者；近期使用治疗痴呆药物者；对量表内容不理解者；有精神分裂症等精神疾病者；伴有严重失语、失认的神经缺损患者，如各种失语、失认等；有胃或十二指肠溃疡等严重胃肠道疾病史及影响药物吸收的其他胃肠道疾病的患者；对本研究中使用药物过敏者。

1.3脱落标准 ①中断治疗者；②未按方案治疗，资料不完整影响治疗效果者；③有严重不良损害者(药物变态反应、肝肾功能损害等)；④疗程中出现重大疾病影响本方案进行者。

1.4一般资料 将2012年9月—2015年3月就诊于日照市中医医院脑病二科门诊及病房，且符合以上纳入排除标准的血管性痴呆患者62例随机分为治疗组31例(疗程中脱落1例)和对照组31例。治疗组中男17例，女13例；年龄52～77(65.1±3.1)岁；MMSE评分(15.5±3.8)分；文化水平低于小学4例，小学11例，中学12例，大学3例；脑血管病病程6～36(11.5±5.4)个月；血管性痴呆病程6～37(14.2±5.8)个月；合并高血压病14例，2型糖尿病4例，高血脂症9例。对照组中男18例，女13例；年龄51～79(67.1±3.9)岁；MMSE评分(16.1±4.3)分；文化水平低于小学5例，小学12例，中学12例，大学2例；脑血管病程5～37(11.2±5.9)个月；血管性痴呆病程5～35(13.7±5.5)个月；合并高血压病13例，2型糖尿病5例，高血脂症8例。2组一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

1.5治疗方法 2组在治疗期间停用其他治疗血管性痴呆的中西医药物，给予常规抗血小板聚集、降脂治疗，合并高血压病、2型糖尿病的患者继续服用降压药、降糖药治疗。在此基础上对照组予尼莫地平片(山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司，国药准字H20044983)60 mg口服，每日3次。治疗组予地黄导痰汤胶囊(药物组成：熟地黄10 g、制附子3 g、石菖蒲6 g、远志6 g、巴戟天9 g、肉苁蓉6 g、肉桂3 g、山茱萸6 g、法半夏9 g、茯苓10 g、枳实3 g、胆南星3 g、天麻10 g、砂仁3 g，由本院将药物颗粒制作成胶囊，每粒0.3 g，相当于生药1.5 g)5粒口服，每日3次。2组均用药12周后观察疗效。

1.6评价指标 ①分别于治疗前后使用经颅多普勒，按照操作规范进行双侧大脑中动脉(MCA)、前动脉(ACA)、后动脉(PCA)、椎动脉(VA)及基底动脉(BA)的平均血流速度的监测，同时观测血流频谱，监听声频。②治疗前后进行C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)检测。③治疗前及疗程结束后1 d内检测血尿粪便常规、肝肾功能及心电图等，并观察有无胃肠道、泌尿系等不良反应发生。

2 结 果

2.1治疗前后2组各脑血管血流速度比较 治疗后2组MCA、ACA、PCA、VA、BA血流速度均明显改善(P均<0.05)，且治疗组上述指标较对照组改善更明显(P均<0.05)。见表1。

2.2治疗前后2组炎症因子指标比较 治疗后2组血清CRP、IL-6、INF-α水平均明显降低(P均<0.05)，且治疗组血清CRP、IL-6、TNF-α较对照组降低更明显(P均<0.05)。见表2。

表1 治疗前后2组TCD各脑血管血流速度比较

注:①与治疗前比较,P<0.05，②与对照组比较，P<0.05。

2.3不良反应 2组治疗过程中均未出现严重不良反应，偶有轻度头晕者，经对症处理后好转。2组治疗前后肝肾功能、血尿便常规等无明显异常。

3 讨 论

血管性痴呆属于祖国医学中“呆病”“痴呆”等范畴，脑为元神之府、髓之海，肾生髓，故本病位在脑，根本在肾[5]。古代医家王学权认为“人之记忆含藏在脑……水髓充足，则元神精湛而记忆不忘”。《内经精义》指出：“事物之所以不忘，赖此启发，记在何处，则在肾精。益肾生精，化为髓，而藏之于脑中。”王清任记载:“年老无记忆者，脑髓渐空。”《医学心悟·健忘》曰:“肾主智，肾虚则智不足，故喜忘其前言。”患者随着年龄的增长，逐渐肾精亏虚，不能生髓，而致使髓海失养;肾为先天之本，为水脏，是人身水液化生的源泉，肾精亏虚，则水液化生不足，蒸化不利，运化失键，痰浊内生，而痰浊内阻，上蒙脑窍，致使神明失用[6]。由此可见血管性痴呆为虚实夹杂之证，以肾精亏虚为本，痰浊蒙窍为标，因此本病治宜化痰开窍、补肾填精。

表2 治疗前后2组血清CRP、IL-6及TNF-α水平比较

注:①与治疗前比较：P<0.05，②与对照组比较，P<0.05。

本研究选用地黄导痰汤制剂是全国第五批老中医药专家学术经验继承指导老师李莉主任医师多年经验方，由熟地黄、制附子、石菖蒲、远志、巴戟天、肉苁蓉、肉桂、山茱萸、法半夏、茯苓、枳实、胆南星、天麻、砂仁组成。方中熟地黄填髓益精、滋补阴血，法半夏辛温性燥，燥湿化痰，两者共为君药。肉苁蓉、巴戟天温肾助阳，山茱萸滋阴补肾，三者与熟地黄同用，阴阳双补；胆南星清热熄风化痰定惊，天麻祛风化痰，三者合用能增强法半夏化痰之力；以上药物均为臣药。附子、肉桂大辛大热，引火归元，以防虚阳外越；使水液化生有力，制痰之源；《神农本草经》记载远志有“益智慧，耳目聪明，不忘”的作用。石菖蒲能开窍豁痰、醒神益智，《名医别录》载其有“聪耳明目，益心智”之效，行开窍化痰之效，共助法半夏化痰之效，砂仁、枳实、茯苓共用，具有醒脾渗湿行气之效，以上药物均为佐药。全方滋而不腻，补而不滞，标本兼治，具有化痰开窍、补肾填精、健脑益智的效果。

颅脑主要由双侧颈内动脉系统和椎基底动脉系统供血，颈内动脉系统供应其中4/5，椎基底动脉系统供应其中1/5。而脑血流下降及脑代谢障碍被公认为是认知功能障碍的基本病理生理机制。与正常同龄人相比，血管性痴呆患者颅内主要动脉血流速度降低[7]，血管性痴呆是由于脑血管缺血性病变导致的脑灌注下降，脑代谢率降低和广泛的脑血管流量减慢引起，学习记忆能力下降与脑循环脑血流量减少有关[8]。脑血流量与脑代谢相互匹配，当血管病变时脑灌注不足，脑代谢率下降，神经细胞的兴奋性随之降低，则随之引起认知功能障碍等临床表现[9]，脑循环血流量的改善可提升其认知能力[10]。TCD是一种可靠的脑血流储备测定方法。

炎性细胞因子参与了血管性痴呆患者的神经病理损害，炎症反应与脑组织缺氧缺血损伤程度及缺血再灌注有密切关系[11-12]。在完全缺氧缺血时损伤较轻，而在缺血再灌注损伤时较重，所以抑制炎症反应可起到神经保护作用。CRP是一种在肝细胞内生成的炎症物质，有高敏感性和非特异性。研究表明CRP具有加速动脉粥样硬化形成的作用，与血管性痴呆的发生关系密切[13]。IL-6可促使巨噬细胞的表达，促进血小板生长因子生成和平滑肌细胞的增殖，导致动脉硬化的发生[14]，并且IL-6可能是影响脑血管疾病患者智能障碍的生物学标志物，可能参与痴呆患者急性期的炎症反应，并且其水平的升高与痴呆患者的病情呈正相关[15]。Zuliani等[16]研究发现，血管性痴呆患者体内存在着以IL-8水平升高为主的炎症反应。TNF-α是一种早期炎症因子，可诱发炎症反应，对血管性痴呆存在炎症应答机制，损伤脑组织，并可以预测患者病情的严重程度[12]。尽管其半衰期很短，但能够诱发IL-1、IL-6、IL-8等“次级”细胞因子的产生而产生一系列的炎症反应[15]。

本研究证实地黄导痰汤制剂能有效改善血管性痴呆患者的脑血流及减轻炎症反应，这也可能是该药对认知功能改善的重要机制，证明该药物可以多靶点的治疗血管性痴呆，且疗效可靠，无明显不良反应。

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