孕中晚期血清PIGF、sFlt-1及sEng预测早期子痫的诊断价值*

张 翀，贺 锐，赵翠生，王红洲

(甘肃省妇幼保健院临床检验中心，兰州 730050)

妊娠期高血压(GH)和子痫前期(PE)属于妊娠期高血压疾病,均在孕20周以后发病，其中PE因病情重且难以准确预测而备受关注。有研究表明PE发病的早晚与分娩早晚及疾病预后密切相关，越来越多的证据表明，胎盘促血管形成因子和抗血管形成因子参与了PE的发病。本研究选择促血管形成因子的胎盘生长因子(PlGF)、抗血管形成因子的可溶性血管生长因子受体-1(sFlt1)、可溶性内皮因子(sEng)作为研究指标，检测其在健康孕母、PE和GH患者的血清水平，分析其对子痫前期发病的预测和诊断价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究采用前瞻性病例对照研究，纳入孕20周后初次出现高血压的孕妇为病例组，共245例，年龄为21～38岁，平均年龄(28.5±3.6)岁，其中GH组57例，PE组188例；每例病例匹配孕龄、年龄相仿的健康孕妇2～3例作为健康对照组，共629例，年龄23～39岁，平均年龄(28.6±3.7)岁。排除标准:异常分娩、吸烟、多胎妊娠、孕期糖尿病、过度肥胖、孕期甲状腺功能异常、急慢性肝脏疾病等内外科合并症及妊娠并发症。

1.2仪器与试剂 酶联免疫吸附法(ELISA)检测采用的酶标仪为雷杜RT-6500酶标分析仪；血清PLGF、sFlt-1、sEng检测使用ELISA检测试剂盒，购于上海蓝基生物科技有限公司，具体实验步骤严格按照试剂盒说明书操作。

1.3方法

1.3.1标本收集 抽取各组研究对象空腹静脉血4 mL，以2 000 g相对离心力离心10 min，取上清液置―70 ℃冰箱保存待用。

1.3.2检测方法 采用ELISA法定量检测各组研究对象血清PIGF、sFlt-1、sEng水平，计算sFlt-1/PIGF和sEng/PIGF比值。

1.3.3中位数倍数值(MOM)计算 各筛查指标水平分布区间大，对检测数据进行对数转化使数据分布较为集中；为消除孕周对筛查指标分布的影响，确定孕周各指标中位数并与孕周进行曲线拟合，确定最优曲线，计算各孕周各指标的中位数，计算公式：MOM=标志物检测值/相同孕周该标志物的中位数[1]。

1.4统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，计量资料以中位数(四分位间距)表示，不同组别间的比较使用非参数检验Mann-WhitneyU检验，各筛查指标诊断效能评价应用受试者工作特征(ROC)曲线进行评估，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1各组研究对象各指标及比值结果比较 经单因素方差分析(One-Way Anova)显示，各组研究对象各指标分布方差不齐，经过对检测数据对数转化、MOM数据标准化后，建立健康孕妇各筛查指标MOM值95%参考值区间(第2.5百分位数为下限，第97.5百分位数为上限)。应用Mann-WhitneyU检验进行健康对照组、GH组、PE组之间两两比较，PE组各指标与GH组、健康对照组之间差异有统计学意义(P<0.05)；GH组与健康对照组sFlt-1/PIGF MOM指标比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其他各指标在2组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 各组研究对象各指标MOM值结果比较(P2.5～P97.5)

注：与GH、PE组比较，*P<0.05；GH组与PE组比较，△P<0.05；与健康对照组比较，#P<0.05

2.2各指标预测PE发病的诊断价值 应用ROC曲线分析PIGF、sFlt-1、sEng、sFlt-1/PIGF、sEng/PIGF等MOM值预测PE发病的诊断价值，均有良好的预测诊断价值，且sFlt-1/PIGF MOM和sEng/PIGF MOM的ROC曲线下面积更大，诊断价值更高；各指标在预测早发型PE的ROC曲线下面积均较预测全部PE的优势更为明显，曲线下面积接近或超过90%，且sFlt-1/PIGFMOM和sEng/PIGF MOM的诊断价值也优于单指标的使用。见表2、3。

表2 ROC曲线评价各指标诊断PE的应用价值

表3 ROC曲线评价各指标诊断早发PE的应用价值

3 讨 论

与妊娠相关的许多指标其变化与孕周关系密切，因此无论是建立正常值的参考区间还是进行病例对照数据的比较，都要充分考虑孕周的因素，不考虑孕周因素而进行的数据对比尽管有时体现了本质上的差异，但不科学，这在以往PE的研究中已经表明[2-5]。MOM是产前疾病筛查中常用的消除孕周影响的数据标准化方法，本研究通过对检测数据的对数转化和MOM值使用，使数据分布更为集中，同时也消除了孕周差异的影响，建立了健康孕妇20～40周孕95%参考值区间，为各组研究对象之间的数据比较打下基础。

PE是导致孕产妇病死的主要原因之一,全球发病率为3%～5%，发展中国家的发病率约为10%[6-7]。尽管目前临床缺乏有效的治疗方法，但有研究表明孕早期预防性应用相关治疗可改变PE的病理、生理学变化，因此探讨有效、实用的筛查、预测指标十分重要[8]。国外一些前瞻性的研究表明，PE患者具有较低的PIGF水平和较高的sFlt-1、s-Eng水平,且有较准确的预测、诊断和鉴别价值[9-13]。本研究结果显示PIGF、sFlt-1和sEng等MOM值单独使用在预测PE发病的诊断价值较高，ROC曲线下面积约为0.8，反映血管形成和抗血管形成平衡状态的sFlt-1/PIGF MOM和sEng/PIGFMOM的诊断价值更高，达到0.87以上；另外，本研究结果还表明PIGF、sFlt-1、sEng、sFlt-1/PIGF、sEng/PIGF等MOM值在预测诊断早发型PE的价值更高，ROC曲线下面积约为0.9及以上。

综上所述，尽管PE目前诊断是以血压升高和蛋白尿为依据，但血压和蛋白尿在预测疾病进展中缺乏应有的价值；有研究报道血管形成因子PIGF、抗血管形成因子sFlt-1和sEng在预测PE的发病中有较高的应用价值，但其在预测疾病进展和预后的进一步前瞻性研究将是进入临床应用阶段的必要理论基础，也是下一步研究的重点。

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