CAF同步卡培他滨再程放疗治疗直肠癌术后复发的疗效及对免疫功能的影响

钟 轩，王红钰，郑宝军，王爱军，冯俊伟

(1.河北省唐山市开滦总医院普外科 063000；2.河北省唐山市工人医院肿瘤外科 063000)

目前，随着全直肠系膜切除术的应用与规范化的综合治疗，直肠癌疗效取得了一定程度的提高，但因直肠解剖结构的特殊性，术后局部复发率较高[1]。直肠癌术后复发患者常伴有出血、会阴部坠胀、疼痛不适等临床症状，再次手术的机会较少，依从性较差。放疗是其重要的局部治疗手段，通过加速超分割(CAF)勾画出残留病灶范围相对应的靶区，进行针对性放疗，可明显提高直肠癌的局部控制率，但该方法存在一定的不良反应。卡培他滨是一种新型细胞毒类药物，联合CAF能够降低不良反应，提高治疗效果[2]。本研究对河北省唐山市开滦总医院收治的71例直肠癌手术复发患者采用CAF同步卡培他滨再程放疗治疗，并分析患者近期疗效、血清肿瘤标志物、免疫细胞水平及不良反应，为临床治疗提供有效依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2014年5月至2016年9月在河北省唐山市开滦总医院进行直肠癌手术复发患者的临床资料。纳入标准：(1)所有患者均行直肠癌根治术，并经病理诊断证实为直肠腺癌[3]；(2)预计生存期>6个月者；(3)KPS评分≥70分者；(4)术后复发半年以上，复发后没有进行放、化疗治疗。排除标准：(1)有盆腔放射治疗史和正在进行化学治疗者；(2)病灶已发生远处转移者；(3)合并严重心血管、肝、肾等器官严重疾病者。根据纳入、排除标准共纳入71例研究对象，男39例，女32例；年龄41～68岁，平均(52.64±9.68)岁。根据TNM分期，其中Ⅰ期26例，Ⅱ期28例，Ⅲ期10例，Ⅳ期7例。所有患者均签署知情同意书，依从性较好。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 所有患者在3D-CRT定位前空腹6 h，膀胱充盈，保持俯卧位，使用负压袋固定。患者保持平静状态下进行CT增强扫描，每层4 s，厚度为2.5～5 cm，将其CT图像传输至治疗计划系统，CT室医师勾画出靶体积与危险器官，肉眼靶体积(GTV)为可见的复发转移病灶，GTV外放10 mm是临床靶区(CTV)，CTV外放10 mm为计划靶区(PTV)。利用射野方向观视(BEV)与医生方向观视(REV)综合设计出4～6个共面适形照射野，其中95%等剂量曲线含有PTC，边缘剂量为1.2 y/f，每天2次，每次间隔6 h，每周5 d，选择6MV-X线。

每周36 Gy/30 f后进行CT复查，并以此为依据，判断是否实施手术治疗，若不能开展手术则重新勾画靶区，继续进行CAF，总剂量Dt为52.8～57.6 Gy。在放疗的同时口服卡培他滨(国药准字H20073024，上海罗氏制药有限公司)850 mg/m2，每天2次。放疗结束后化疗2个疗程，每个疗程为5 d。

1.2.2 观察指标 所有患者治疗前后于早晨8点空腹抽取3 mL肘静脉血，进行10 min离心，提取上清液，保存至-20 ℃待检。使用免疫荧光法检测T淋巴细胞CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞水平，试剂盒购自上海基恩科技有限公司。检测过程均严格按照试剂盒说明书进行。观察并记录患者肝功能损害、肾功能损害、消化道反应和周围神经炎情况。记录、比较患者治疗前后T淋巴细胞CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞水平。临床症状缓解标准[4]：完全缓解为病灶消失，部分缓解为病灶缩小大于或等于50%，病情稳定为病灶缩小小于50%，病变进展为病灶增大大于或等于25%。总有效率=部分缓解率+完全缓解率。

2 结 果

2.1 随访 所有患者治疗结束后每隔3个月随访1次，平均随访时间(1.85±0.61)年，随访率100%。71例患者中有2例患者因重度腹泻停止化疗，退出研究。

2.2 患者近期疗效和生存期 69例患者中完全缓解11例(15.94%)，部分缓解42例(60.87%)，病情稳定12例(17.39%)，病变进展4例(5.80%)，临床总有效率为76.81%。患者1年生存率为84.06%,局部控制率为59.64%；2年生存率为62.32%，局部控制率为42.64%。

2.3 患者再次化疗前后T淋巴细胞水平比较 患者经过再次化疗后T淋巴细胞与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1

表1 化疗前后T淋巴细胞水平比较

2.4 患者不良反应情况 本研究69例患者出现肝功能损伤2例(2.90%)、肾功能损伤1例(1.49%)、消化道反应21例(30.43%)、周围神经炎8例(11.59%)。所有不良反应均小于Ⅳ级。见表2。

表2 患者不良反应情况[n(%)]

3 讨 论

直肠癌是临床常见的消化道恶性肿瘤，其发病率约占结直肠癌的70%[5]。手术是治疗直肠癌的重要方式，切除病变组织，缓解临床病症，但因直肠与盆腔结构、脏器间狭小间隙导致术中无法获得较宽的手术边界，同时部分直肠无浆膜包裹，肿瘤浸及肌层，肠腔脱落肿瘤细胞，术中频繁触碰、挤压肿瘤，增加直肠癌细胞播散概率，容易术后复发，其复发率高达45%～65%[6-7]。单纯依靠外科手术治疗的直肠癌尚未达到理想的治疗效果[8]，因此，本研究对直肠癌术后复发患者采用CAF同步卡培他滨治疗，以提高其临床疗效。

CAF按照化疗后残留病灶范围勾画出相对应的靶区，采用大、小野加量，对直肠癌患者肿瘤局部全程CAF，GTV是影像学可见的复发病灶，外放10 mm为CTV，36 Gy后缩野后重新勾画靶区，降低患者小肠与膀胱受量，实现高姑息与根治目的[9-10]。卡培他滨是一种氟尿嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物，经胃肠道完整吸收，经过3步激活机制到达肿瘤组织转化为氟尿嘧啶(FU)，发挥细胞毒性作用，对肿瘤细胞产生高度选择性与特异性，改善化疗风险受益比，增强抗肿瘤作用，减少不良反应[11-12]。本研究中患者临床总有效率为76.81%，1年生存率为84.06%，局部控制率为59.64%，2年生存率为62.32%，局部控制率为42.64%，这证实了上述分析，同时也提示CAF同步卡培他滨具有协同作用，能够有效提高直肠癌术后复发患者的治疗效果，抑制肿瘤细胞的再增殖，提高局部肿瘤控制率，降低转移率，值得临床应用。

直肠癌患者常伴有免疫功能下降，化疗药物对患者机体免疫功能产生抑制性，在机体抗肿瘤免疫效应中，T淋巴细胞亚群、NK细胞在肿瘤免疫监视中发挥调控作用[13-14]。卡培他滨作为常用化疗药物，既存在免疫抑制性又有免疫促进作用[15]。为分析直肠癌术后复发患者的机体免疫效果，本研究发现，患者经过再次化疗后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞水平与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)，其原因可能为CAF同步卡培他滨再程放疗治疗可以有效减少肿瘤负荷，缓解肿瘤细胞所致免疫抑制，明显降低直肠癌患者肿瘤标志物水平，且不会对患者细胞免疫功能产生较大影响。

CAF同步卡培他滨再程放疗不良反应结果分析显示，治疗后出现2例肝功能损伤，1例肾功能损伤，21例消化道反应，8例周围神经炎，虽然卡倍他滨增加了部分不良反应，但均小于Ⅳ级，均可耐受，且未增加远期不良反应发生率，值得临床应用。

本研究创新性在于开创了新的治疗方式，在CAF基础上同步卡培他滨再程放疗，并通过近期疗效、生存期、血清肿瘤标志物、T淋巴细胞水平、不良反应等多方面，以具体的试验数据证实CAF同步卡培他滨再程放疗的显著疗效。但由于样本量、随访时间有限，尚未分析远期疗效、复发率、生活质量，有待加大样本量，进一步深入探讨，以明确其临床疗效。

综上所述，CAF同步卡培他滨再程放疗治疗直肠癌术后复发可提高局部控制率、延长生存期，对T淋巴细胞水平影响较小，不良反应轻，安全性较好。

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