重度OSAHS患者使用无创通气后体内褪黑素水平变化

陈琳，杨阳

（四川省人民医院呼吸与危重症医学科，四川 成都 610072）

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obst ructive sleep apnea-hypoxia sydrome，OSAHS）因夜间睡眠过程中出现反复上气道塌陷而出现呼吸暂停/低通气，伴随夜间打鼾、白天嗜睡、记忆力减退等临床表现。该综合征在69岁以下人群中患病率为2%～4%，肥胖人群的发病率更高[1]。可以引起一系列器官功能受累表现，其中包括高血压、高血脂、高血糖等代谢紊乱症候群。许多研究表明OSAHS因为夜间微觉醒造成交感神经兴奋，对体内多种内分泌激素均有影响。褪黑素是由大脑松果体分泌的一种激素，具有调节睡眠节律和强大的抗氧化作用，OSAHS患者也存在褪黑素分泌减少的表现[2]，本研究拟给予CPAP（Continuous positive airway pressure）无创呼吸机治疗3个月，观察患者体内褪黑素水平的变化情况以及临床白天嗜睡、记忆力下降的症状改善情况。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年1月～2017年1月四川省人民医院睡眠中心经多导睡眠图监测（Polysomnography monitoring，PSG）明确诊断的重度OSAHS（睡眠呼吸暂停指数apnea hypopnea index，AHI＞40次/h）患者40例作为研究对象，OSAHS的诊断标准参考中华医学会呼吸病分会睡眠呼吸疾病学组诊断标准[3-4]。所有入选研究的患者均对CPAP呼吸机治疗有较好的依从性，每2周随访1次患者使用呼吸机的情况。排除严重脏器功能不全、有出凝血疾病、不稳定的恶性肿瘤、严重认知功能障碍的人群，长期服用含褪黑素类保健药品的人群也需剔除研究。研究时间持续3个月，每天夜间呼吸机治疗时间需保证＞4小时，3个月后复查PSG检查及ESS评分，对于依从性差的患者剔除出研究队列。上述研究方案经四川省人民医院医学伦理委员会批准，最终纳入研究的患者均签署同意监测体内褪黑素水平的知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 睡眠呼吸暂停监测：睡眠呼吸暂停的监测采用多导睡眠图，包括血压、心率、脉搏监测，夜间最低血氧饱和度、平均血氧饱和度、血氧饱和度＜90%时间所占比、脑电波等。所有最终进入研究的患者都进行了至少2次PSG监测，每次PSG监测前都重新做ESS（Epwor th sleep scale）评估患者症状有无好转，整个研究过程禁止患者使用镇静催眠药，过量的酒精和咖啡。

1.2.2 血褪黑素水平的监测：患者在两次PSG监测当晚10:00pm、次日2:00am、7:00am采用留置针的方式各采血4ml，采血过程尽量不干预睡眠监测。标本采集后以3 000转/分离心取上清放置于-80℃冰箱内避光冷冻统一检测。褪黑素的检测采用ELISA试剂盒检测（R&D systems America）。

1.3 统计学方法 本研究数据均用SPSS 23.0统计软件处理，计量资料采用“±s”表示，组间比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料 入选的患者当中有1例患者因突发胆囊炎胆结石需要手术而退出研究，另有7例患者因较差的依从性也退出研究（未完成每个夜间使用呼吸机＞4 h，连续3个月），3个月后有32例定期参加随访的患者过来复查PSG监测和ESS评分。这32例患者纳入最终研究人群，其中男23例，女9例，平均年龄（52±21）岁，平均BMI（Body Mass Index）（29.7±3.2）kg/m2，平均 AHI（Apnea hypopnea index）（47.6±4.1），合并有晨起高血压表现，且以舒张压升高为主。使用的呼吸机压力设置为10～25 cmH2O。3个月后复查的指标对照如表1所示，患者的白天嗜睡症状得到明显的改善，夜间最低氧饱和度通过呼吸机治疗得以改善，且晨起血压明显降低。

表1 OSAHS患者采用CPAP治疗3个月前后一般资料比较（±s）Table1 Patientsw ith OSAHSwere treated w ith CPAP for 3monthsof generaldata comparison(±s)

表1 OSAHS患者采用CPAP治疗3个月前后一般资料比较（±s）Table1 Patientsw ith OSAHSwere treated w ith CPAP for 3monthsof generaldata comparison(±s)

注：OSAHS，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气；CPAP，持续气道内正压通气；BMI，身体质量指数；ESS，Epwor th嗜睡评分；AHI，睡眠呼吸暂停低通气指数；BP（blood pressures）血压

P值0.071 0.033＜0.001 0.028 0.133＜0.001 0.847项目BMI（kg/m2）ESS评分AHI（次/分）夜间最低氧饱和度（%）夜间平均氧饱和度（%）晨起 BP（mmHg）平均心率（次/分）治疗前29.7±3.2 13.1±4.3 47.6±4.1 72.5±10.6 88.7±6.1 133.7±24.6/107.3±11.8 73.9±21.6治疗后23.6±2.9 4.3±2.1 9.5±3.2 92.3±2.2 95.6±1.8 121.9±12.3/89.4±13.5 71.3±3.4

2.2 CPAP治疗前后褪黑素水平的变化 接受CPAP治疗的重度OSAHS患者，坚持每天夜间呼吸机使用时间超过4 h持续3个月，其治疗前后各时间点的褪黑素水平如表2所示，治疗后各个时间点的褪黑素水平较前均有所增加，除了晨起7:00 am褪黑素水平无明显差异外，其他时间点均有统计学意义。经呼吸机治疗后患者AHI指数下降，白天嗜睡症状明显缓解，体内褪黑素水平整体升高，尤其是凌晨2:00 am的褪黑素水平明显升高，与正常个体的褪黑素水平分布曲线一致。

表2 重度OSAHS患者经3个月CPAP治疗后不同时间点褪黑素水平（±s）Table2 Patientsw ith severeOSAHShadmelatonin levelsatdifferent time pointsafter3monthsof CPAP treatment±s)

表2 重度OSAHS患者经3个月CPAP治疗后不同时间点褪黑素水平（±s）Table2 Patientsw ith severeOSAHShadmelatonin levelsatdifferent time pointsafter3monthsof CPAP treatment±s)

P值0.044 0.015 0.09时间10:00 pm 2:00 am 7:00 am治疗前16.74±6.32 27.52±10.48 34.92±13.37治疗后43.37±11.54 76.02±14.21 64.33±18.53

2.3 褪黑素水平与临床其他监测指标的相关性分析 夜间最低血氧饱和度与10:00 pm、2:00 am和7:00 am的褪黑素水平分别做相关性分析发现，最低血氧饱和度和不同时间点的褪黑素水平均有较好的相关性，R值分别为0.877（P=0.022）、0.929（P=0.007）和0.904（P=0.013）；控制了CPAP治疗的影响因素后进行偏相关分析结果发现，2:00 am的褪黑素水平与AHI相关（r=0.915，P=0.029），与ESS评分相关（r=0.816，P=0.092）比较差异无统计学意义；7:00 am褪黑素水平与AHI显著相关（r=0.96，P=0.009），与ESS评分结果也显著相关（r=0.882，P=0.048）。

3 讨论

褪黑素是人体松果腺分泌的一种神经激素，通过传递光照周期信号，具有调节人体昼夜节律的作用，目前新的研究发现MT还具有抗氧化及免疫调节作用[5]。健康人群中褪黑素的分泌曲线有典型的特征性，其在夜间处于深睡眠阶段的2:00 am～4:00 am分泌达高峰，醒后褪黑素分泌水平降低，白天的褪黑素水平可能只有夜间的1/10～1/5[5-6]。而且褪黑素的分泌水平随着年龄的增长而呈现明显降低的趋势。重度睡眠呼吸暂停低通气综合症的患者一方面由于夜间频繁的低通气/气道闭塞而发生微觉醒[7]，导致夜间睡眠质量差影响MT在夜间的正常分泌，另一方面由于频繁的缺氧/复氧可以通过氧化应激性损伤引起一系列神经内分泌激素分泌异常，其中包括MT，并继发严重的代谢紊乱综合症[5，7]。

我们的研究评估了32例重度OSAHS患者体内褪黑素水平的变化情况，以及使用CPAP治疗对这些患者褪黑素水平的影响。结果发现：①重度OSAHS患者褪黑素水平明显降低，凌晨2:00am分泌减少，且出现分泌高峰期延后，在7:00 am反而出现较高水平的MT水平；②给予重度OSAHS患者以CPAP干预后，体内的褪黑素水平整体升高，升高的差异具有统计学意义，且MT浓度曲线在凌晨2:00 am达高峰，白天分泌减少，与正常人群体内MT分泌的特征一致[8-10]；③夜间最低血氧饱和度与不同时间点的褪黑素水平均有显著相关性，褪黑素水平升高后伴随有血氧饱和度的改善；④2:00 am和7:00 am的褪黑素水平与患者AHI和ESS评分结果具有较好的相关性，在控制了CPAP治疗的因素后仍有统计学意义（除2:00 am的MT与ESS之外）。

其实不同时间点MT分泌水平是不同的，我们之所以截取夜间睡眠前后及睡眠过程中的MT水平进行分析，是因为这个时间段内患者有睡眠质量造成MT变化的直接影响，可以直观发现夜间血氧饱和度下降与MT分泌减少有关，通过CPAP呼吸机治疗减少微觉醒后夜间最低血氧饱和度和平均血氧饱和度升高，MT的夜间分泌也增加。另外，OSAHS患者的白天嗜睡也会导致白天的MT分泌水平发生改变。有研究者报道OSAHS患者午后血中褪黑素水平较健康对照人群有明显的升高，即这部分患者夜间MT分泌减少，白天分泌增多，存在较为严重的MT分泌节律紊乱[6]。

我们的研究对OSAHS患者存在MT分泌减少和分泌节律紊乱的现象进行了观察，并发现通过CPAP治疗干预可以改善其MT分泌紊乱[11-12]，这是基于现象的观察性研究，对于OSAHS患者发生MT分泌节律和分泌量显著改变的机制并不清楚，可能与松果体功能下降有关。有研究报道显示长期的睡眠呼吸紊乱可能通过氧化应激损伤，选择性激活依赖核因子kB（NF-kB）影响松果体的功能，从而导致褪黑素的分泌量减少，其次在应激状态下褪黑素受体降低也是影响褪黑素功能发挥的重要影响因素[13-14]。褪黑素通过氧化应激参与了包括OSAHS在内的多种疾病，如支气管哮喘和慢性阻塞性肺病患者中也可以发现其体内的MT水平下降，通过外源性补充褪黑素可以改善部分患者的睡眠质量和失眠状况[15]。

综上所述，本研究结果发现OSAHS患者存在体内褪黑素分泌水平下降的现象，可通过CPAP呼吸机治疗在改善OSAHS患者整体症状的基础上，提高褪黑素分泌水平，对OSAHS患者睡眠监测及治疗提供一定的参考价值。为完善我们的研究结果，需要进一步进行24小时褪黑素水平的监测，真正绘制重度OSAHS患者的褪黑素分泌曲线，并同时向机制研究努力，以期获得更好的研究结果。

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