Ⅱ、Ⅲ期左侧乳腺癌根治术后序贯中药联合调强放疗疗效观察

于福壮,韩鸿福,郝建萍,马 超,王淑芳,郑云霞

(1.河北省柏乡县人民医院，河北 柏乡 054000；2.河北省大厂回族自治县人民医院，河北 廊坊 065300；3.邢台医学高等专科学校第一附属医院，河北 邢台 054000)

乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤，临床病死率较高。多数患者发病后组织病理学证实为浸润性乳腺癌，以乳腺癌根治术为基础，术后化放疗结合的综合治疗是目前Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者主要治疗方式。多项研究表明，手术辅以放疗、化疗或内分泌药物治疗，能够显著抑制乳腺癌术后复发，提高远期生存率，改善患者临床预后，临床实践发现术后联合放化疗尽管提高了患者的有效生存率，但治疗过程中患者多伴有严重的毒副反应，患者生活质量较差[1-2]。同时放射治疗在杀灭肿瘤细胞同时，对于周围危及靶器官损伤也得到临床关注，特别是以放射性肺损伤、心肌损伤为代表的靶器官损害成为临床研究热点[3]。也有观点认为乳腺癌术后放化疗可以影响患者免疫功能，造成暂时性机体免疫功能下降，可能增加肿瘤细胞转移几率。即往研究表明传统医药对于恶性肿瘤患者具有较好辅助治疗作用，可以降低不良反应，显著提高患者生存质量[4]。十一味参芪片为复方中药制剂，有研究显示对于免疫功能调节具有促进作用，同时对于白细胞减少症临床疗效较好[5]，但既往研究多集中在血液系统疾患或其他器官实体瘤研究，对于浸润性乳腺癌研究较少。本研究探讨Ⅱ、Ⅲ期左侧乳腺癌根治术后患者序贯中药十一味参芪片联合调强放疗的临床疗效影响，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选择2013年12月—2016年10月在柏乡县人民医院就诊的Ⅱ、Ⅲ期左侧乳腺癌患者172例，乳腺癌诊断分期符合中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013版)[6]。 患者经X射线钼靶、病理组织证实为左侧乳腺癌，且术后病理分期均为Ⅱ～Ⅲ期；具备放射治疗适应证，术后上肢功能良好，能够满足放疗体位要求。排除根治手术后乳腺变形、乳房下垂明显或胸廓严重畸形者；合并其他系统恶性肿瘤，或乳腺癌已有严重远隔转移甚至全身性转移，有效生存期<3个月者； 严重慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、肺心病、心力衰竭、肝肾功能不全者； 因各种原因中途退出研究者或失访者。患者年龄(61.45±7.29)岁；伴高血压病54例，糖尿病39例，冠心病21例；乳腺癌Ⅱ期74例，Ⅲ期98例。入组患者按照入院的先后顺序随机分为研究组与对照组，每组86例。2组患者年龄、病理分期、肿瘤大小、组织学特征等一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2治疗方法 2组患者均进行乳腺癌根治术治疗。根据乳房大小、具体形态和肿瘤具体位置设计，采用纵菱形或横月牙形切口。术后2组患者均进行常规CEF化疗方案：第1天环磷酰胺500 mg/m2静脉输注；第1，8天5-Fu 500 mg/m2静脉输注；第1天表阿霉素50～100 mg/m2静脉输注，3周为1个周期，治疗6个周期。化疗3周后实施调强放射治疗，方法：患者取仰卧位，保证患者胸壁水平，上臂充分上抬，采用特定的乳腺托架，在乳腺瘢痕与乳房边界两旁用铅丝标记定位点，继而行模拟CT扫描，扫描层厚为0.5 cm，每层CT图像都应用三维治疗计划系统(TPS)将采集到的图像进行处理，勾画出心脏和对侧乳腺的轮廓。靶区勾画：临床靶区(CTV)为全部乳腺组织，前界选择为皮下0.5 cm处，后界设定为紧贴胸壁，即胸壁野与同侧锁骨上、下淋巴结区。计划靶区(PTV)由CTV向外扩展得到，内外、头脚方向各扩大0.8 cm，皮肤方向不扩展。采用瓦里安直线加速器6 MV-X射线进行照射，剂量选择50 Gy/25次，对瘤床进行的补量为10 Gy/5次，PTV接受处方剂量为95%，各危及器官行严格剂量限定。研究组在上述治疗基础上给予十一味参芪片(吉林制药股份有限公司，国药准字Z10900029，规格：0.3 g/片)，每次1.2 g，每日3次，在化放疗期间同时服用。

表1 2组患者一般资料比较

1.3观察指标 ①入组患者均于手术前1周内以及治疗结束后抽取空腹静脉血10 mL，4 ℃低温离心机以3 000 r/min离心10 min,取上清置于-80 ℃冰箱储存待测。通过酶联免疫吸附(ELISA)法测定血清ST2蛋白水平，免疫比浊法检测血清C反应蛋白，免疫发光法检测血清肌钙蛋白I,ELISA试剂盒购自美国R&D公司，肌钙蛋白与C反应蛋白试剂盒购自南京建成生物科技有限公司，所有操作均按照试剂盒说明书进行。②治疗前后采用流式细胞仪(美国Bechman-Coulter公司生产的Epics XL型)检测外周血CD4+、CD8+、Th17与CD4+CD25+T淋巴细胞(TregT细胞亚群)计数，计算CD4+/CD8+和Th17/Treg比值变化。③疗程结束后，参照WHO实体肿瘤临床疗效评价标准进行疗效评定。完全缓解：所有目标病灶消失，维持时间4周；部分缓解：基线病灶长径总和缩小≥30%，维持时间4周；进展：基线病灶长径总和至少增加≥20%或出现新病灶；稳定：基线病灶长径总和缩小程度未及部分缓解或增加未达进展。④按照WHO指定的化学治疗相关毒副反应分级标准评估毒副反应情况。

1.4统计学方法 采用SPSS 22.0软件包进行统计学分析。计数资料以例(%)表示，比较采用2检验。计量资料采用表示，2组比较采用t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组治疗前后血清ST2蛋白、肌钙蛋白与C反应蛋白水平比较 治疗后，2组ST2蛋白水平明显降低(P均<0.05)，且研究组明显低于对照组(P<0.05)；对照组肌钙蛋白与C反应蛋白水平均明显升高(P均<0.05)，研究组以上指标轻度升高。见表2。

表2 2组治疗前后血清ST2蛋白、肌钙蛋白与C反应蛋白水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗前后免疫功能指标水平比较 治疗后，2组CD4+、CD4+/CD8+、Th17/Treg比值均显著升高(P均<0.05)，且研究组显著高于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后免疫功能指标水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.32组治疗效果比较 2组临床有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组疗效比较 例(%)

2.42组不良反应发生情况比较 治疗后，研究组患者骨髓抑制、胃肠道反应均显著低于对照组(P均<0.05)。见表5。

3 讨 论

乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤，具有较高发病率、复发率和病死率，对女性身心健康造成极大威胁。随着乳腺癌综合诊疗技术的进步，患者有效生存率得到了较大提升，部分以原位癌为代表的早期乳腺癌患者单纯手术即可获得痊愈。然而，相当一部分患者就诊时，乳腺癌临床分期已发展到TNM Ⅱ期或Ⅲ期，其诊断和治疗难度加大，手术结合化放疗等综合手段是目前治疗主要策略，但治疗过程中患者多伴有不同程度的毒副反应，严重影响患者生活质量。

表5 2组不良反应发生情况比较 例

目前，对于乳腺癌放化疗过程中是否伴有机体免疫功能暂时性下降尚存在争议。随着分子生物学与生物免疫学研究进展，多数观点认为放化疗在杀灭肿瘤细胞同时，对于机体免疫功能也存在一定影响[7-8]。乳腺癌在生长过程中，同时伴有免疫细胞的编辑、记忆功能变化，对于肿瘤细胞起到免疫监视、清除、逃匿作用。早期原位癌阶段，机体免疫监视与清除起主要作用。当肿瘤持续生长，对于机体免疫功能起到抑制作用。尽管手术切除肿瘤组织一定程度上减轻了机体肿瘤细胞负荷，解除了免疫抑制，但手术应激创伤、术后的放化疗毒副反应一定程度上加重了机体的免疫抑制功能，促进了肿瘤细胞的免疫逃逸，提高了日后转移、复发几率提高。

放射治疗是浸润性乳腺癌的重要治疗手段。乳腺区局部照射在杀灭肿瘤细胞，防治周围淋巴结转移起到重要作用。但局部放射治疗照射靶区剂量分布均一性、适形性存在差异，也带来相关放射性肺炎、放射性心肌损伤发生率显著上升。尽管以调强放疗为代表的新兴放射治疗技术进展，但其临床相关危及靶器官损伤一直是临床研究热点[9-10]。特别是随着老年高龄乳腺癌临床发病率增加，既往患者多伴有不同程度高血压、冠心病、糖尿病、肺气肿等病理改变，对于治疗耐受性显著下降。

近年来，中医药在提高治疗效果、改善生命质量方面显示了良好的应用前景，中药具有活血化瘀、调和气血、软坚散结、疏通经络、扶正祛邪的独特作用，广泛应用于癥瘕现象于各种肿瘤。中药作为肿瘤手术、化疗、放疗之外的重要辅助治疗方式，在抑制肿瘤生长，缩小病灶，提高机体免疫，增强抗癌疗效，减轻放、化疗毒副作用等方面具有独特优势。十一参芪片由人参、细辛、熟地黄、泽泻、天麻、黄芪、菟丝子、决明子、枸杞子、鹿角、当归等中药组成，具有补气养血、添精生髓之功效，其能够有效减轻血液系统疾患患者治疗后毒性反应，显著升高白细胞数量，提高患者化疗耐受性和免疫力[11]。本研究发现，治疗后2组患者细胞免疫功能出现暂时性下降，表明术后序贯放化疗可以损伤机体免疫功能，造成机体抵抗力下降；但给予十一参芪片治疗后，可以显著改善细胞免疫功能。尽管本研究尚未得出临床有效率存在差异，但研究组血清ST2蛋白水平下降幅度高于对照组，也间接证明其临床疗效。ST2蛋白是IL-1受体家族成员之一，其最初是从鼠成纤维细胞中分离纯化而得到。由于信使RNA编码序列的多样性以及选择性剪切的多样性，ST2蛋白存在有多种亚型。其中可溶性ST2蛋白主要由Th2细胞、巨噬细胞和成纤维细胞分泌，进入血液循环。可溶性的ST2蛋白与Toll样受体有一定的相似性，在人体中发挥着免疫调节作用，其能够与其天然配体IL-33结合，进而募集下游信号分子，如IL-1相关蛋白激酶1、IL-1相关蛋白激酶4和肿瘤坏死因子受体相关因子6等，从而触发一系列免疫反应，发挥其生物学功能[12]。有研究显示，ST2能够与IL-33结合从而诱导血管生成和血管通透性改变，促进肿瘤的生长和浸润[13]。Jovanovic等[14]在对乳腺癌小鼠的研究中发现，ST2蛋白的缺失能够使得固有免疫和获得性免疫增强，ST2蛋白缺失的小鼠乳腺癌细胞的增殖和进展均滞后于正常小鼠。提示高血清ST2蛋白水平可能不利于患者的预后，测定血清ST2蛋白水平用于评估乳腺癌患者的临床疗效以及判断预后具有重要临床价值。

血清肌钙蛋白I是心肌细胞损伤敏感指标，其数量高低反映了心肌细胞坏死数量多少。C反应蛋白是心血管系统主要炎性反应指标之一，其水平升高与血管内炎症程度存在相关性。对于左侧乳腺癌患者心肌损伤是其危及器官主要损害指标。本研究结果显示，给予十一味参芪片治疗可以显著减轻心肌损伤和相关放化疗毒副反应。

综上所述，Ⅱ、Ⅲ期左侧乳腺癌根治术后行中药十一味参芪片联合调强放疗能够明显提高细胞免疫功能，降低血清ST2蛋白水平，减少放射治疗对于心肌损伤与相关放化疗毒副反应影响。本研究不足之处在于研究样本量较小，研究结论有待扩大样本量证实。同时，对于十一参芪片临床疗效机制分析有待进一步深入。

[1] 徐武夷,杨文.乳腺癌治疗进展[J].海军总医院学报,2011,24(1):29-31

[2] 黎艳萍,陈卫东,廖玲霞.早期乳腺癌保乳术及术后治疗的研究进展[J].医学综述，2013，19(1):69-71

[3] 李芙瑶,吴友义,原少斐,等.左侧乳腺癌术后逆向调强放疗引起放射性心肌损伤的临床研究[J].中国妇幼健康研究,2016,27(7):856-858

[4] 陈蜜,余淑剑,林新新，等． 参麦注射液对晚期乳腺癌患者放化疗过程中肝肾毒性及白细胞异常的抑制作用[J].中国生化药物杂志,2017,37(1):74-77

[5] 刘莹,李炯辉,毕利萍,等.十一味参芪片在肿瘤患者放疗后的应用效果分析[J].中国医药导报,2012,9(20):99-100

[6] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013版)[J].中国癌症杂志,2013,23(8):637-693

[7] 张社军,白睿.放疗对乳腺癌患者免疫功能的影响[J].海南医学院学报，2016,22(21)：2622-2625

[8] Rosenberg SM,Partridge AH.Management of breast cancer in very young women[J].Breast，2015,24(2):154-158

[9] 韩青,梁世雄,朱小东,等.乳腺癌术后患者调强放疗致放射性肺损伤的相关因素分析[J].广西医科大学学报,2015,32(1):83-86

[10] 黎艳萍,王晓红,李莹,等.危及器官边界在估计心脏亚结构照射剂量中的作用[J].中国肿瘤临床,2014,41(3):194-197

[11] 安宁，李宏敏，张明.十一味参芪片在乳腺癌放疗中的辅助疗效观察[J].现代医药卫生，2015,31(8)：1137-1139

[12] Jovanovic I，Radosavljevic G，Mitrovic M，et al.ST2 deletion enhances innate and acquired immunity to murine mammary carcinoma[J]． Eur J Immunol，2011,41(7):1902-1912

[13] 王建军.乳腺癌患者血清ST2蛋白水平改变及其临床意义[J].检验医学与临床，2015，12(16):2386-2390

[14] Jovanovic IP,Pejnovic NN,Radosavljevic GD,et al.Interleukin-33/ST2 axis promotes breast cancer growth and metastases by facilitating intratumoral accumulation of immunosuppressive and innate lymphoid cells[J]． Int J Cancer，2014，134(7):1669-1682