双醋瑞因联合依托考昔治疗急性痛风性关节炎疗效观察

杨 娜，胡家才，邓巧丽，吴 昊，周 甜，董君君

(武汉大学人民医院，湖北 武汉 430060)

痛风是由于遗传性或获得性病因导致嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少所引起的一组疾病，是由尿酸钠或尿酸结晶从超饱和的细胞外液沉积于组织所引起的有一种或多种病变的临床综合征。随着生活水平的提高和饮食结构的改变，痛风发病率总的趋势在逐年上升[1]。痛风性关节炎是最为常见的炎性关节病之一，属于自身炎症性疾病。近年来国内外许多学者对急性痛风性关节炎与关节液炎性因子的关系进行了探讨，大多数观点认为急性痛风性关节炎是由于关节液内尿酸盐浓度的急剧变化导致尿酸盐微晶体的形成，从而导致滑膜内皮细胞活化，促使单核巨噬细胞黏附渗出，并吞噬尿酸盐微晶体后分泌炎症因子，其中最主要的炎症因子包括白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-18及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等，从而诱发免疫反应，引起关节的急性炎症[2]。目前治疗急性痛风性关节炎的传统药物都有较多不良反应，故人们正在寻找新型的、不良反应少、能从源头上阻断痛风发生的药物。研究表明炎性细胞因子IL-1在急性痛风性关节炎中起重要作用，阻断IL-1信号通路可以有效地改善急性痛风性关节炎的症状，IL-1阻滞剂有望成为对非甾体消炎药或秋水仙碱不耐受或者有禁忌患者的有效选择之一[3]。本研究观察了IL-1阻滞剂双醋瑞因联合依托考昔治疗急性痛风性关节炎的临床疗效及安全性，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选择2014年1月—2015年12月在本院诊治急性痛风性关节炎患者80例，均符合1977年美国风湿病协会(ACR)痛风诊断标准[4]；排除慢性患者，合并严重心、肝、肾、肺等疾病者，长期应用激素治疗者，继发性痛风患者，严重关节畸形、丧失劳动力者，病情危重可能影响本次研究结果者。按随机数字表法将患者随机分为2组，每组各40例。其中观察组男22例，女18例；年龄(49.5±3.3)岁。对照组男23例，女17例；年龄(48.3±3.9)岁。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。试验方案经医学伦理委员会审核通过。

1.2治疗方法 治疗组予双醋瑞因(商品名安必丁，昆明积大制药有限公司，批号J20060017，规格为50 mg/粒)50 mg口服，1次/d，治疗7 d，依托考昔(商品名安康信，杭州默沙东制药有限公司，批号J20130158，规格为120 mg/粒)120 mg口服，1次/d，治疗7 d。对照组予依托考昔120 mg口服，1次/d，治疗7 d。治疗期间，嘱2组患者严格戒酒，避免进食高嘌呤食物，避免过度劳累、情绪紧张、久处湿冷环境，避免关节损伤，足量饮水。

1.3观察指标 ①关节疼痛：釆用11点疼痛程度数字等级量表(NRS-11)进行评定，0分：0级，无疼痛；1分：1～3级，轻度疼痛，但仍可从事正常工作；2分：4～6级：中度疼痛，影响工作，但能生活自理；3分：7～9级，严重疼痛，生活不能自理；4分：10级：剧烈疼痛，无法忍受。②关节压痛：0分，无压痛；1分，压之诉痛；2分，压之诉痛伴皱眉；3分，压之诉痛伴关节退缩。③关节急性红肿：0分，皮肤无红肿；1分，局部皮肤略红；2分，局部皮肤红肿，关节较发病前稍肿；3分，局部皮肤明显发红发紫，关节伴有明显的急性肿胀。④关节活动障碍：0分，活动无受限；1分，活动中度受限；2分，活动明显受限，不能从事一般活动，但能生活自理；3分，活动时疼痛难忍，卧床，生活不能自理。⑤相关实验室检查:检测治疗前后血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)、尿酸(UA)、肌酐(SCr)水平；并用ELISA法检测治疗前后IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α水平。

1.4疗效评定标准 按《中药新药临床指导原则》中中药新药治疗痛风的指导原则并结合临床经验进行评价。临床治愈：症状完全消失，关节功能恢复正常，UA下降幅度≥95%；显效：主要症状消除，关节功能基本恢复，可参加正常工作和劳动，70%≤UA下降幅度<95%；有效：主要症状基本消除，关节主要功能基本恢复或有明显进步，30%≤UA下降幅度<70%；无效：与治疗前相比，症状体征无明显改善，UA下降幅度<30%或未降低。UA下降幅度=(治疗前UA-治疗后UA)/(治疗前UA-正常上限)×100%，男性正常上限取420 μmol/L，女性取360 μmol/L；总有效率=(临床痊愈+显效+有效例数)/各组总人数×100%。

2 结 果

2.12组治疗前后IL-1、ESR、CRP比较 治疗前2组血清IL-1、ESR、CRP比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组血清IL-1、ESR、CRP均较治疗前下降(P均<0.05)，治疗组IL-1水平较对照组下降更为明显(P<0.05)，2组ESR、CRP比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 治疗前后2组患者IL-1、ESR、CRP比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗前后IL-6、IL-18、TNF-α比较 治疗前2组血清IL-6、IL-18、TNF-α比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组血清IL-6、IL-18、TNF-α均较治疗前下降(P均<0.05)，且治疗组IL-6、TNF-α水平下降较对照组更为明显(P均<0.05)，2组IL-18比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.32组治疗前后血UA、SCr、症状体征积分比较治疗前2组血清UA、SCr、症状体征积分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组血清UA、症状体征积分均较治疗前下降(P均<0.05)，且治疗组血UA及症状体征积分较对照组下降更为明显(P均<0.05)，2组SCr无明显变化(P均>0.05)。见表3。

表2 治疗前后2组患者IL-6、IL-18、TNF-α比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

表3 治疗前后2组患者血尿酸、血肌酐、症状体征积分比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.42组临床疗效比较 2组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组临床疗效比较

2.52组安全性比较 在不良反应方面，2组患者均未见肾功能的变化。治疗组有1例患者出现轻度腹泻，对照组有1例患者出现胃部不适，均未予其他药物治疗，顺利完成整个研究过程。

3 讨 论

痛风不仅能引起关节畸形及功能障碍、肾结石、肾衰竭等疾病,并且对患者性功能、睡眠、社会生活及情绪健康等多方面造成重大影响,从而导致了患者长期生活质量的下降和寿命的缩短,成为威胁人类健康的重要问题[5]。急性痛风性关节炎过程中有IL-1、IL-6、TNF-α和IL-18的共同参与，且诱导或促进了关节炎症。

IL-1是一个非常重要的前炎症细胞因子，在免疫炎症的机制中起着主要调节作用。主要由活化的单核巨噬细胞产生，被认为是最经典的炎症调节剂，是调节炎症的始动因素。动物实验中证实尿酸钠晶体刺激血液中和关节液中单核细胞及吞噬细胞引起IL-1、TNF-α大量释放，IL-1在痛风患者尿酸钠晶体沉积组织的炎症作用中具有重要作用[6]。国内学者研究证明IL-1能诱导软骨细胞外基质的降解，且在关节炎疾病的软骨破坏中具有重要作用[7]。IL-6具有免疫增强和促进造血等功能，并能延缓骨破坏，增加滑膜炎性细胞浸润，加速肝细胞合成急性期蛋白，在痛风急性期呈明显高表达，被认为与急性痛风性关节炎的病情活动性相关，抗IL-6治疗对快速降低CRP、ESR，缓解急性期炎症水平，保护骨密度有良好意义[8]。TNF-α可上调内皮细胞选择素活性，增加中性粒细胞的募集，使内皮细胞和中性粒细胞表面的黏附分子相结合，浸润关节部位，释放炎性递质，引起关节局部炎症反应的发生。TNF-ɑ水平的变化既可能反映关节炎症反应的轻重，也是急性痛风性关节炎发病的机制，已被用于治疗痛风药物疗效评价的重要检测指标之一[9]。IL-18也是急性痛风性关节炎炎症反应过程中的重要炎症因子，有文献报道痛风患者外周血清IL-18水平增高，其主要来源于痛风性关节炎患者的软骨和滑膜细胞及内皮细胞[10]。IL-18主要由巨噬细胞样细胞、巨噬细胞和肝Kupffer细胞产生；另外，树突状细胞、成骨细胞、角质化细胞及脂肪细胞也可产生。IL-18 作为多效性促炎物质，在炎症反应早期起重要作用，IL-18可以促进中性粒细胞聚集，并可诱导细胞产生许多细胞因子，其中主要是诱导富集的T细胞产生 IFN-γ;IL-18还可诱导T细胞生成粒-巨噬细胞集落刺激因子，并可促进巨噬细胞产生TNF -α，从而加速炎症反应。

目前药物治疗是痛风治疗的核心，主要有秋水仙碱、非甾体类抗炎药及激素等，但此类药物用量较大，不良反应较多(如患者常出现胃肠道刺激、皮疹、骨髓抑制、肝肾功能受损等不良反应)，患者常不能耐受。因其急性期药物选择有限，症状缓解不明显，药物不良反应多，易复发及合并多种并发症，传统药物治疗效果欠佳。随着痛风发病率的逐年上升，如何合理、高效、安全的选择用药已成为治疗急性痛风性关节炎的首要问题。随着痛风发病机制的揭示,多种生物制剂(IL-1拮抗剂，TNF-ɑ拮抗剂和托珠单抗等)显示药效明显、毒副作用低,是今后抗痛风药物研发的新方向[5]。然而,相关生物制剂长期使用的安全性,患者停药时机以及不同生物制剂之间的对比研究,尚缺乏试验及临床研究。

双醋瑞因属于蒽醌类药物，其主要活性代谢产物为大黄酸，是一种IL-1受体阻滞剂，本品对骨关节炎有效率为 72%～83.3%，对缓解关节肿胀、疼痛及改善晨僵和关节功能等均有良好作用[11]。其作用机制如下：①抑制细胞因子及分解酶。双醋瑞因及其代谢产物大黄酸可抑制IL-1的合成与活性，还同时抑制IL-6、TNF-α、白三烯等其他细胞因子。双醋瑞因能间接抑制相关蛋白酶，抑制NO的产生，清除自由基等从而阻止软骨基质的降解。②促进软骨合成：TGF-β是软骨细胞增殖的强有力的促进剂,可促进软骨中胶原和蛋白糖基的合成，双醋瑞因刺激TGF-β的合成促进软骨合成。③改善结构作用：双醋瑞因可抑制软骨下成骨细胞塑性因子的过度合成，达到结构调节的作用。双醋瑞因具有良好的安全性和良好的胃肠耐受性。轻度腹泻是双醋瑞因最常见的不良反应，发生率约7%。一般在治疗后的最初几天内出现，多数情况下会随着继续治疗而自动消失。双醋瑞因在骨关节炎动物模型治疗中对软骨具有明显的短期和长期保护作用，可降低软骨、骨及滑膜损伤的发生率和严重程度,明显改善关节症状和功能活动障碍[12]。双醋瑞因适用于痛风病程较长，多关节红肿疼痛发作持续时间长，有慢性胃病史，对非甾体消炎药或秋水仙碱不耐受或者有禁忌的患者，且能够起到良好的抗炎镇痛作用。

依托考昔是解热镇痛药，对COX-2具有较高的选择性，镇痛效果好，不良反应发生率较低，主要用于急性痛风等疾病[13]。研究表明双醋瑞因联合依托考昔可早期有效降低患者的血UA值和IL-1、IL-6、TNF-α水平，并能早期有效改善关节症状，无明显不良反应[14]。在饮食控制后痛风仍然发作频繁，合并肾脏结石、肌酐升高等肾脏损害的患者，双醋瑞因联合依托考昔治疗可抑制尿酸生成，抗炎止痛，具有肾脏和胃肠道安全性，是治疗急性痛风性关节炎的较好选择。

本研究结果显示，2组治疗后ESR、CRP、IL-18均明显降低，且2组间比较无明显差异，表明2组在降ESR、CRP、IL-18方面疗效相近。2组治疗后UA、IL-1、IL-6、TNF-α及症状体征积分均明显改善，治疗组UA、IL-1、IL-6、TNF-α及症状体征积分改善情况优于对照组，表明双醋瑞因联合依托考昔疗效优于单独使用依托考昔。2组治疗前后肾功能和消化道反应均无明显变化，治疗后2组间也无明显差异，提示2组治疗对肾脏和消化道均无明显影响，安全性较好。

综上所述，采用双醋瑞因联合依托考昔治疗痛风性关节炎能够早期有效地降低

患者的UA、IL-1、IL-6及TNF-α水平，改善关节红肿热痛症状，无明显不良反应，并且患者易于接受，是治疗急性痛风性关节炎的有效方法之一。

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