大剂量维生素B6联合阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察

陈德连 陈明聪 江会红

世界癌症报告2012年的数据显示，肺癌是全球范围内最常见的癌症，占总癌症新发病例的12.9%[1]。根据相关调查报道，我国的肺癌发病率和病死率有逐年上升的趋势[2]。中国原发性肺癌（2016年版）诊治专家共识显示一线标准化疗推荐含铂2药方案，在化疗基础上可联合靶向治疗[3]。酪氨酸激酶受体（EGFR）突变的患者疗效明显优于化疗。国产药物埃克替尼相对于化疗药物，同样表现出疗效优势[4]。但是无EGFR突变者EGFR基因的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）靶向治疗效果欠佳，对于二线以后进展的患者治疗效果亦欠佳。本研究旨在探讨VEGF抑制剂甲磺酸阿帕替尼三线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效，同时观察大剂量维生素B6联合阿帕替尼能否减轻该药的毒副反应，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择2015年1月至2016年8月我院收治的晚期NSCLC患者53例，均经病理组织学检查确诊，接受过2个方案以上的含铂化疗，患者EGFR基因检测为阴性，卡氏评分均≥60分；预计生存期＞2个月。排除标准：脑梗死、心脏病、糖尿病、3度高血压、肝肾功能不全。根据患者最终选择的治疗方案分为两组：阿帕替尼组和姑息治疗组。阿帕替尼组27例，其中男17 例，女 10 例；年龄 46～73（58.7±10.98）岁；鳞状细胞癌19例，腺癌8例；卡氏评分90分2例，80分4例，70分15例，60分6例。姑息治疗组26例，其中男18例,女 8例；年龄 49～72（61.8±7.44）岁；鳞状细胞癌 16 例，腺癌10例；卡氏评分90分1例，80分7例，70分13例，60分5例。两组患者性别、年龄、病理类型及卡氏评分比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究通过医院伦理委员会审批，患者签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 治疗前检测患者血压、血尿常规、肝肾功能、心电图、B超、胸部、腹盆腔CT、PET/CT等。治疗药物有甲磺酸阿帕替尼片（商品名：艾坦，江苏恒瑞医药股份有限公司生产，0.25g，国药准字：H20140105）；维生素B6片（东北制药集团股份有限公司，10mg，国药准字：H21022860）。阿帕替尼组（其中服用维生素B615例，未服用 12例）：阿帕替尼片 500mg（250mg/片），餐后半小时，顿服，1次/d，同时给予最佳支持治疗，包括抗感染，营养支持，止痛，增加食欲等处理。姑息治疗组仅给予最佳支持治疗。若出现Ⅲ/Ⅳ度不良反应，或患者自觉不可耐受的不良反应，阿帕替尼减量至250mg/d或暂停2～3d。1个月以后评价疗效，以后每个月复查CT。若姑息治疗组出现进展则继续选择最佳支持治疗，三线化疗，阿帕替尼组治疗至进展或者不可耐受为止，进展后可视患者情况采取其他治疗方案。

1.2.2 疗效评价标准 采用EASL 2012疗效评定标准[5]，完全缓解（CR）：所有肝脏病灶动脉期增强显影均消失；部分缓解（PR）：目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和缩小≥50%；稳定（SD）：缩小未达PR或增加未到PD；进展（PD）：目标病灶（动脉期增强显影）的直径总和增加≥25%或出现新病灶。有效疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。比较治疗前后卡氏评分，治疗后增加20分为明显改善，增加10分为改善，无增加为稳定；减少10分或以下为减退,改善率=（显著改善+改善）×100%。同时评价从分组开始到肿瘤进展时间（TTP）；按照NCICTC抗癌药物常见毒副反应分级标准进行毒副反应评价，分为Ⅰ～Ⅳ度[6]。

1.3 统计学处理 采用SPSS18.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较 53例患者均获得随访。阿帕替尼组卡氏评分显著改善11例，改善10例，稳定2例，减退4例，改善率74.1%；姑息治疗组卡氏评分显著改善4例，改善5例，稳定9例，减退8例，改善率34.6%，两组改善率比较差异有统计学意义（χ2=10.925，P＜0.05）。阿帕替尼组无CR病例，PR 3例，SD 17例，PD 7例，DCR 70.1%；姑息治疗组SD 9例，PD 17例，DCR 34.6%，两组DCR比较差异有统计学意义（χ2=8.881，P＜0.05）。阿帕替尼组 TTP（103.5±7.4）d，姑息治疗组（57.4±4.1）d，两组比较差异有统计学意义（t=26.253，P＜0.05）。

2.2 两组患者毒副反应比较 见表1、2。

表1 两组患者毒副反应比较（例）

表2 阿帕替尼组服用维生素B6者与未服用者毒副反应比较（例）

由表1、2可见，两组患者出现高血压、口腔黏膜炎、手足综合征、蛋白尿多为Ⅰ、Ⅱ度，毒副反应发生率阿帕替尼组均高于姑息治疗组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。服用维生素B6者出现口腔黏膜炎和手足综合征的比例明显下降，但差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

3 讨论

晚期NSCLC二线化疗失败后生存期均较短，患者再次选择三线化疗的疗效差，LUX-Lung3研究也证明了对于基因突变的患者，EGFR-TKI靶向治疗优于传统化疗，反应率（RR）、无进展生存期（PFS）和生活质量方面较标准化疗有更好的临床获益[7]，但是令人遗憾的是，未经选择的患者，一线EGFR-TKIs治疗有效率、PFS与化疗无差异，但总生存期（OS）劣于一线接受化疗患者[8]。阿帕替尼为高选择性的VEGF抗血管增生药物，李晨蔚等[9]报道LUNX、VEGF基因联合检测可辅助常规病理检测判断Ⅰ期NSCLC淋巴结微转移，为临床诊治提供一定的帮助。王永莎等[10]发现阿帕替尼对裸鼠A549肺癌移植瘤模型表现出较好的抑瘤作用；阿帕替尼在晚期胃癌中的Ⅱ/Ⅲ期临床试验显示出较长期的生存获益。一项由国内学者李进领衔的Ⅱ期临床研究显示阿帕替尼可延长患者的OS及PFS[11-12]。现阶段阿帕替尼针对NSCLC的研究非常少，李旭等[13]观察阿帕替尼与紫杉醇治疗86例晚期NSCLC，提示阿帕替尼组治疗后总有效率为95.35%，高于紫杉醇的76.74%（P＜0.05）。张力等[14]报道阿帕替尼片治疗晚期非鳞NSCLC随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅱ期临床研究，提示阿帕替尼组的客观缓解率（ORR）、中位生存时间（MST）均优于安慰剂组。

本研究旨在探讨国产苯磺酸阿帕替尼治疗晚期二线化疗失败的EGFR检测阴性患者的三线治疗，同时探索大剂量维生素B6对于减轻阿帕替尼不良事件的疗效。结果显示，阿帕替尼组卡氏评分改善率74.1%，优于姑息治疗组34.6%。阿帕替尼组未出现CR病例，PR 3例，DCR达70.1%，相对于姑息治疗组，有效率明显提高，而且TTP阿帕替尼组相对于姑息治疗组有接近1.5个月的延长。

阿帕替尼组的毒副反应高于姑息治疗组，包括高血压发生率、口腔黏膜炎、手足综合征、蛋白尿发生率。阿帕替尼所致的皮肤黏膜炎，在卡培他滨的治疗中，手足综合征可能为组织缺乏维生素所致，大剂量维生素B6的使用可减轻该反应[15]。李向民[16]研究提出，超大剂量维生素B6可能减少卡培他滨所致的手足综合征。阿帕替尼所致皮肤黏膜炎和手足综合征可能均为该机制所致。本研究阿帕替尼组服用大剂量维生素B6者口腔黏膜炎、手足综合征的发生率明显低于姑息治疗组，同时大剂量维生素B6组未出现Ⅲ/Ⅳ度毒副反应，但差异无统计学意义，考虑样本不足所致，少见的Ⅲ/Ⅳ度毒副反应足以显示大剂量维生素B6在减轻黏膜、皮肤反应方面的疗效。

综上所述,阿帕替尼治疗治疗晚期NSCLC有效、安全，毒副反应可耐受，同时大剂量维生素B6可减轻阿帕替尼导致的手足综合征、口腔黏膜炎，值得临床进一步研究推广。

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