固定剂量氨氯地平联合贝那普利对比单药治疗高血压有效性和安全性的Meta分析

赵丽娜 胡浩琛 蒋杰 张田甜

[摘要] 目的 評价氨氯地平2.5 mg联合贝那普利10 mg对比氨氯地平单药及贝那普利单药治疗高血压患者的效果以及安全性。 方法 全面检索1995年1月～2017年2月数据库中国知网、维普、PubMed、Web of Science、Springer中的有关高血压临床药物治疗和调查分析相关研究。由2位研究者根据纳入、排除标准筛选文献并且提取相关数据，采用Stata 14.0进行统计分析。 结果 5篇随机对照试验，共964例患者纳入研究。Meta分析结果：在有效性方面，氨氯地平2.5 mg联合贝那普利10 mg治疗高血压的临床效果优于单药治疗组[RR = 1.49，95%CI（1.34～1.65），P = 0.000]，且优于氨氯地平单药治疗或贝那普利单药治疗[RR = 1.47，95%CI（1.17～1.86），P = 0.01;RR = 1.49，95%CI（1.32～1.68），P = 0.000];在安全性方面，氨氯地平2.5 mg联合贝那普利10 mg治疗高血压的不良反应发生率与单药治疗组比较差异无统计学意义[RR = 1.23，95%CI（0.94～1.62），P = 0.164]，与氨氯地平单药或贝那普利单药比较差异无统计学意义[RR = 1.37，95%CI（0.75～2.53），P = 0.377;RR = 1.20，95%CI（0.88～1.63），P = 0.269]。最常见的不良反应分别为头疼、头晕、咳嗽、水肿、病毒感染，且其发生率与联合组与单药组比较差异均无统计学意义。 结论 氨氯地平2.5 mg联合贝那普利10 mg治疗高血压患者的有效性优于氨氯地平单药和贝那普利单药且安全性无显著差异。

[关键词] 高血压;贝那普利;氨氯地平;Meta分析

[中图分类号] R544.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2018）12（c）-0099-06

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of Amlodipine 2.5 mg combined with Benazepril 10 mg in patients with hypertension in comparison with single Amlodipine and Benazepril monotherapy. Methods A comprehensive search was conducted on the databases of CNKI， VIP， PubMed，Web of Science and Springer from January 1995 to February 2017 for relevant studies on the clinical drug treatment and investigation and analysis of hypertension. Two investigators screened the literature based on inclusion and exclusion criteria and extracted relevant data，using stata 14.0 for statistical analysis. Results A total of 5 randomized controlled trials were included， and a total of 964 patients were included in the study. Meta-analysis showed that Amlodipine 2.5 mg combined with Benazepril 10 mg were more effective in the treatment of hypertension than single-drug treatment group [RR = 1.49， 95%CI （1.34-1.65）， P = 0.000]， and it was superior to Amlodipine alone or Benazepril alone in the treatment of hypertension [RR = 1.47， 95%CI（1.17-1.86）， P = 0.01; RR = 1.49， 95%CI （1.32-1.68）， P = 0.000]. In terms of safety， the incidence of adverse reactions of Amlodipine 2.5 mg combined with Benazepril 10 mg in the treatment of hypertension were not significantly different from that of the single drug treatment group [RR = 1.23， 95%CI （0.94-1.62）， P = 0.164]. There was no significant difference compared with Amlodipine or Benazepril in the treatment of hypertension [RR = 1.37， 95%CI （0.75-2.53）， P = 0.377; RR = 1.20， 95%CI （0.88-1.63）， P = 0.269]. The most common adverse reactions were headache， dizziness， cough， sinusitis， edema， and viral infection， and the incidence rate was not significantly different between the combination group and the single drug group. Conclusion Amlodipine 2.5 mg combined with Benazepril 10 mg is more effective than amlodipine and benazepril alone in the treatment of hypertension， and there is no significant difference in safety.

[Key words] Hypertension; Benazepril; Amlodipine; Meta-Analysis

目前，心血管病死亡占中国居民疾病死亡的40%以上，心血管死亡的病例中，高血压占1/3，是我国居民的首位死亡原因，高血压对我国造成的疾病负担相当严重，中国约有高血压患者3.3亿[1-4]，成人（18岁及以上）高血压患病率为27.8%[5]。氨氯地平可单用或者联用治疗各种类型高血压和心绞痛[6-7]。贝那普利可发挥降压作用[8-9]。Jamerson等[10]发表在新英格兰杂志上的一篇研究表明，氨氯地平联合贝那普利在降低高血压患者心血管事件发生率方面优于其他联合治疗方案。钱盾等[11]学者进行的一项氨氯地平联合贝那普利对比贝那普利单药治疗轻中度高血压的Meta分析结果表明，联合组比单药组降低舒张压与收缩压更加明显，且联合组总不良反应发生率低于单药组。但该研究将氨氯地平及贝那普利的各种剂量均纳入了研究，存在异质性较大的问题。本研究通过对所有相关临床试验的研究进行Meta分析，探讨氨氯地平2.5 mg联合贝那普利10 mg固定剂量与氨氯地平单药或贝那普利单药在治疗高血压的临床效果和安全性方面存在的差异。

1 资料与方法

1.1 检索策略

本研究根据PRISMA条目进行系统综述和Meta分析[12-13]。由2位研究者独立检索，以关键字“氨氯地平”“贝那普利”“高血压”搜索中文网站“知网”“维普”;关键字“Amlodipine、“Benazpril”“hypertension”搜索英文网站“PubMed”“Web of science”“springer”。限定检索时间为1995年1月～2017年2月，限定语种为英文和中文。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①文献类型：随机临床试验，无论是否采用隐藏分组，盲法及随访;②研究对象：18岁以上高血压患者，男女不限;③干预措施：试验组采用氨氯地平（口服，2.5 mg/次，1次/d，）2.5 mg联合贝那普利或者氨氯地平贝那普利片（口服，氨氯地平2.5 mg，盐酸贝那普利10 mg，1次/d），对照组采用贝那普利或者氨氯地平，剂量不限，给药方式为口服;排除标准：①试验组剂量非氨氯地平2.5 mg或贝那普利10 mg;②无疗效指标;③非随机对照试验;④重复发表的试验;⑤中文论著发表于非中国核心期刊;⑥以非中文或非英文发表。

1.3 结局指标

根据2010年中国高血压防治指南[8]，降压有效定义为舒张压下降10 mmHg以上，并达到正常范围（≤140/90 mmHg），或舒张压下降20 mmHg以上，但未达到正常范围。①选取总有效率作为有效性的指标，总有效率定义为治疗期间，降压有效的患者占所有入组患者的比例;②不良反应按照中国不良反应监测中心发布的不良反应评判标准。

1.4 数据提取

由2位研究者根据预提取表格独立提取以下信息：①研究基本特征：包括年龄、疾病类型等基线情况;②研究设计：是否前瞻、是否采用盲法、是否记录失访等;③干预措施：结局指标，不良反应。

1.5 统计学方法

采用Stata 14.0软件进行Meta分析。当所观察事件发生率较低时，计数资料采用比值比（OR）为影响分析统计量。当所观察事件发生率较高时，计数资料采用相對危险比（RR）为影响分析统计量。各效应量均以95%可信区间（CI）表示。各纳入研究结果间的异质性采用I2检验。当各研究间有统计学同质性时（P >0.1，I2 < 50%），采用固定效应模型进行Meta分析;如各研究间存在统计学异质性时（P < 0.1，I2 > 50%），分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。若两个研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，采用随机效应模型进行分析。采用漏斗图分析方法及Egger线性回归法对纳入文献的发表偏倚进行分析。

2 研究结果

2.1 检索结果

根据检索策略，共初检相关文献806篇，去除重复134篇。在阅读题目和摘要的基础上，排除无具体实质性内容179篇、非临床研究132篇、非治疗性的研究138篇、动物研究79篇，初筛后共179篇，在阅读全文基础上，排除159篇，最终5篇[14-18]随机对照试验符合纳入标准。

2.2 纳入研究的质量评价

将5项研究[14-18]均进行了基线可比性检验，差异无统计学意义。然后采用Cochrane风险评估工具评估纳入的RCT，结果如图2～3。从纳入的5项研究[14-18]质量评价表可知，Fogari等[16]、Fishman等[17]、Yan等[18]三个研究者的研究质量较高。各项偏倚风险较低;而其余两组研究因未提供分配隐藏的方法，未采用随机分组等可能存在一定的选择偏倚，见图1～2。

2.3 纳入研究基本特征

根据检索制订纳入研究基本特征表，并将结果汇总，见表1。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 有效性分析  共5篇[14-18]氨氯地平2.5 mg联合贝那普利与10 mg与氨氯地平单药或贝那普利单药对比治疗高血压的临床试验，964例患者纳入研究（联合用药组483例，单药组481例）。异质性检验结果显示无统计学异质性（χ2=4.36，I2 = 0.0%，P = 0.499），采用固定效应模型。结果显示两组间差异有统计学意义[RR = 1.49，95%CI（1.34～1.65），P = 0.000]。亚组分析显示，氨氯地平2.5 mg联合贝那普利10 mg的降压效果优于单药（氨氯地平及贝那普利）治疗[RR = 1.47，95%CI（1.17～1.86），P = 0.01;RR= 1.49，95%CI（1.32～1.68），P = 0.000]（图3）。漏斗图分析显示，纳入的5篇[14-18]研究左右相对对称且Egger线性回归结果显示，P = 0.153，说明本研究无明显的发表偏倚（图4）。

2.4.2 安全性分析  共5篇[14-18]氨氯地平2.5 mg联合贝那普利10 mg与贝那普利单药或氨氯地平单药对比治疗高血压的临床试验，964例患者纳入研究（联合用药组483例，单药组481例）。异质性检验结果显示无异质性（χ2=2.09，I2 = 0.0%，P = 0.837），采用固定模型。Meta分析结果显示两组间差异无统计学意义[RR = 1.23，95%CI（0.94～1.62），P = 0.164]，氨氯地平2.5 mg联合贝那普利10 mg的不良反应发生率相比单药治疗高血压的（氨氯地平及贝那普利）不良反应发生率差异无统计学意义[RR = 1.37，95%CI（0.75～2.53），P = 0.377;RR = 1.20，95%CI（0.88～1.63），P = 0.269]（图5）。漏斗图分析显示，纳入的5篇[14-18]研究左右相对对称且Egger线性回归结果显示，P = 0.453，说明本研究无明显的发表偏倚（图6）。

2.4.3 最常见的不良反应  5篇[14-18]临床试验报道了共20种不良反应，分别为头疼、头晕、心悸、面部潮红、鼻窦炎、鼻炎、咽炎、咳嗽、水肿、病毒感染、腰背炎、上呼吸道感染、牙痛、胸痛、过敏、肌疼、掉发、睡眠障碍、勃起功能障碍、恶心。本研究对最常见的不良反应进行了Meta分析（表2），结果显示所有的不良反应氨氯地平联合贝那普利相比单药组差异无统计学意义，另外对所有纳入试验报道的常见不良反应进行单组率Meta分析，联合用药及单药的不良反应发生率报道见表3。

3 讨论

本研究纳入5篇[14-18]临床试验。其中，4篇含有氨氯地平2.5 mg联合贝那普利10 mg与贝那普利的临床疗效比较[14，16-18]，2篇含有氨氯地平2.5 mg联合贝那普利10 mg与氨氯地平的临床疗效比较[15，17]。本研究分为两个亚组进行Meta分析。结果提示：有效性方面，氨氯地平2.5 mg与贝那普利10 mg联合治疗高血压的临床效果优于单药治疗[RR = 1.49， 95%CI（1.34～1.65），P = 0.000]。在安全性方面，氨氯地平2.5 mg与贝那普利10 mg联合治疗高血压的不良反应发生率与单药治疗比较，差异无统计学意义[RR = 1.22， 95%CI（0.92～1.61），P = 0.164];此外，本研究还对最常见的不良反应进行了Meta分析，分别为头疼、头晕、咳嗽、水肿、病毒感染。结果显示所有最常见的不良反应发生率联合治疗组与单药治疗组比较，差异均无统计学意义，且由单组率分析结果可知不良反应发生率均较低。结果提示氨氯地平2.5 mg与贝那普利10 mg联合治疗高血压的临床效果优于单药治疗，且安全性好。

樊朝美等[20]一项关于氨氯地平贝那普利复方制剂与贝那普利单方治疗轻中度高血压的多中心随机双盲平行对照研究结果表明，两组的不良反应事件均为干咳、头晕和头疼，且氨氯地平贝那普利复方制剂的不良反应发生率低于贝那普利单药，且具有统计学意义，两组不良反应发生率分别为16.8%和35.5%（P = 0.003）。此外Neutel等[22]一项评价氨氯地平贝那普利复方片对比盐酸贝那普利或苯磺酸氨氯地平治疗严重性收缩性高血压的临床试验表明，复方片组水肿的发生率低于单方组，分别为3.8%、9.4%和5.6%。根據以上研究结果表明氨氯地平与贝那普利两药组合成的固定剂量复方制剂可降低不良反应发生率与水肿发生率。本研究存在纳入的总文献较少，且目前临床上纳入氨氯地平贝那普利复方片（2.5 mg/10 mg）的临床试验较少的局限，故统计分析结果与以上结果有差异。

Lv等[23]在2010年发表的一项氨氯地平联合血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物对比氨氯地平单药治疗高血压有效性、安全性的Meta分析，该研究纳入不同的ACEI类药物，不同的药物剂量，存在异质性较大的问题。钱盾等[11]在2012年发表了一篇贝那普利联合氨氯地平对比贝那普利单药治疗轻中度高血压的Meta分析，该研究也纳入了不同的药物剂量，纳入研究之间存在的统计学异质性高达75%。目前，在中国上市的氨氯地平、贝那普利，以及两药的复方制剂均有不同的剂量，不同剂量混合的循证医学证据会大大降低对临床的指导意义。此外，Yan等[18]的研究仅将氨氯地平与ACEI联合用药组与氨氯地平单药对比，未与ACEI单药进行比较;而钱盾等[11]仅将联合用药组与贝那普利单药进行比较，未与氨氯地平单药进行比较。本研究创新性地针对氨氯地平2.5 mg联合贝那普利10 mg固定剂量，对比联合用药组与氨氯地平单药及贝那普利单药的有效性及安全性，且Meta分析结果显示纳入研究之间无统计学异质性（I2 = 0%），该特异性的循证医学证据能够更好的指导临床用药。

此外，本研究同时存在以下局限：①纳入研究的疾病类型不同，有高血压伴糖尿病肾病、原发性轻中度高血压、系统性轻中度高血压三种不同的疾病亚型;②纳入研究的治疗周期不同，有4、8、12周三种治疗周期;③本研究的治疗周期较短，无法进行长期疗效评估;④联合用药组包括复方制剂（氨氯地平贝那普利复方片2.5 mg/10mg）及单药联合（氨氯地平片2.5mg联合贝那普利片10 mg）两种情况。⑤纳入的5篇[14-18]研究有一篇未详细描述随机方法。2篇研究未提供分配隐藏的方法，存在选择偏倚、实施偏倚及测量偏倚的可能。

综上所述，氨氯地平2.5 mg联合贝那普利10 mg降低高血压的临床效果优于氨氯地平单药或贝那普利单药，且安全性联合用药组与单药组比较差异无统计学意义。建议在今后的研究中对开展多中心、大样本的随机对照双盲试验，且注重对不良反应的监测，以期进一步得到更为可靠的结论指导临床应用。

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（收稿日期：2018-07-30  本文编辑：封   华）