食管黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的研究进展

王文生， 陈东风

陆军军医大学大坪医院消化内科，重庆 400042

ISAACSON和WRIGHT在1983年初次提出了黏膜相关淋巴组织 (mucosa-associated lymphoid tissue，MALT) 淋巴瘤的概念[1]。MALT淋巴瘤属于边缘区B细胞淋巴瘤最常见的一个亚型，因其临床进程缓慢而常表现出低度恶性，但有向高度恶性的弥漫大B淋巴瘤转化的可能。MALT淋巴瘤作为一种B细胞淋巴瘤在很多器官中均有报道，胃肠道是最常见的结外侵犯部位，此外在肺、甲状腺等部位也有报道。

1 流行病学

胃肠道MALT淋巴瘤大约占所有淋巴瘤5%，占原发于胃肠道淋巴瘤的35%～40%，然而原发于食管的淋巴瘤非常少见，而食管MALT淋巴瘤更是罕见，占胃肠道淋巴瘤不到1%[2]。据RUIZ-CARAZO等[3]统计，截止到2008年仅有10例原发于食管的MALT淋巴瘤病例被报道。通过PubMed文献检索，迄今仅有21例外文食管MALT淋巴瘤个案报道。MALT淋巴瘤在北美、澳大利亚及欧洲的发病率高于亚洲和非洲，其发病以老年为主，平均年龄60岁，女性多于男性[4]。

2 病因研究

研究已证实幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染是胃MALT淋巴瘤的主要病因。DECAUDIN等[5]研究发现，胃部H.pylori感染可导致胃以外部位MALT淋巴瘤的发生，揭示了一种间接感染相关的淋巴肿瘤的新机制，即慢性局部抗原刺激会导致异位B细胞淋巴瘤的出现，提示H.pylori抗原可能作为分子模拟物诱发自身免疫反应在MALT淋巴瘤的发生及发展过程中起着重要作用。直肠、盲肠及唾液腺MALT淋巴瘤患者在H.pylori根除后也获得缓解，提示H.pylori感染同样在非胃MALT淋巴瘤的发病中发挥作用。原发食管淋巴瘤的病因尚不明确，有报道[6]显示，一些原发食管淋巴瘤患者合并有HIV感染，因此学者们认为HIV感染可能是一种危险因素。MORIYA等[7]报道了1例食管MALT淋巴瘤患者在根除H.pylori后获得长期缓解，提示H.pylori感染与食管MALT淋巴瘤存在某种联系。当前证据显示，其他病原体感染如空肠弯曲菌(Campylobacter jejuni)、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci)及HCV在MALT淋巴瘤发病中也起着重要作用[8]。有自身免疫性疾病的患者更易发生MALT淋巴瘤，如干燥综合征、血小板减少性紫癜、桥本氏甲状腺炎。干燥综合征患者罹患非霍奇金淋巴瘤和腮腺淋巴瘤的风险分别上升了7倍和1 000倍[9]。桥本氏甲状腺炎患者发生甲状腺淋巴瘤的风险比正常人高70倍[10]。这些资料提示，食管MALT淋巴瘤与某些感染炎症存在某种联系，目前研究证据尚无法揭示食管局部炎症致病机制。

MALT淋巴瘤发生的分子机制涉及多种细胞遗传学及分子生物学改变，而染色体异常激活共同的分子通路核因子NF-κB的持续活化和细胞凋亡受抑在MALT淋巴瘤的发病机制中占重要地位[11]。NF-κB通过介导细胞因子和生长因子如TNF-α家族 (BAFF)参与B细胞的生长、增殖，NOVAK等[12]观测到血清中BAFF水平越高，患者预后越差，生存率越低。染色体异常在MALT淋巴瘤的发生中同样起了十分重要的作用。最常见的染色体异常是t(11；18)(q21；q21)，胃MALT淋巴瘤患者阳性率为24%，肺MALT淋巴瘤阳性率为38%，能引起AIP2基因N末端和MALT基因C末端嵌合，而这种嵌合体可通过激活NF-κB通路导致瘤变[13]。这种染色体异位仅表达在MALT淋巴瘤中，且在t(11；18)(q21；q21)阳性的MALT淋巴瘤患者中未发现合并有其他染色体异常的情况[14]。MALT淋巴瘤患者中t(11；18)(q21；q21)阳性率具有地区差异性，在欧洲高达20%[15]，而美国仅为5%[16]。t(3；14)(p14；q32)是近期在MALT淋巴瘤患者中发现的另一种染色体易位形式，据STREUBEL等[17]报道，其在MALT淋巴瘤患者中阳性率接近10%。另据SAGAERT等[18]报道，t(3；14)(p14；q32)阳性的MALT淋巴瘤患者临床预后不佳。7%眼附属器MALT患者及6%肺MALT患者中发现有t(14；18)(q32；q21)，这种染色体易位能导致MALT融合基因的过表达，进而活化NF-κB信号通路，从而导致MALT淋巴瘤发生[13]。t(1；14)(p22；q32)常发生于肺和胃MALT淋巴瘤，阳性率分别为9%、4%，引起BCL10过表达参与到NF-κB信号通路的激活[13]。在MALT淋巴瘤患者中还发现了一些新的染色体异常，如t(1；14)(p21；q32)、t(5；14)(q34；q32)、t(9；14) (p24；q32)、t(X；14)(p11；q32)[19]，这些染色体异常可能会导致癌基因的激活表达，从而参与MALT淋巴瘤的发生。

3 临床表现

尽管MALT淋巴瘤的发病率呈上升趋势，然而食管MALT淋巴瘤仍然很罕见，其无典型临床表现。MALT淋巴瘤如发生于胃肠道者以腹痛、腹胀、黑便、恶心、呕吐、反酸、纳差和消瘦为主，发生于眼及甲状腺者以局部肿块为主。王孝廉[20]报道的3例食管MALT淋巴瘤患者临床表现为反酸、胸骨后烧灼感、食欲不振等上消化道的非特异性症状，3例患者病变部位均在食管下段。BARDISI等[21]报道的1例食管MALT淋巴瘤患者临床表现为吞咽困难和心前区疼痛，肿块分布于食管下段。MA等[22]对报道的17例食管MALT淋巴瘤患者分析印证了吞咽困难和异物感是最常见的症状，还有一些患者无任何临床表现，是通过体检发现食管病变。对迄今报道的21例外文食管MALT淋巴瘤病例分析，发现病变可发生于食管各段，但以食管下段多见，无特征性临床症状，如吞咽困难、胸骨后不适、烧心反酸等，甚至有1例患者以非消化道症状(四肢无力)为首发临床表现。

4 诊断

李春霞等[23]通过对16例MALT淋巴瘤患者内镜表现分析发现，消化道MALT淋巴瘤内镜下表现多样，不具特异性。病变位于胃者以溃疡型最多见，1例食管MALT淋巴瘤患者表现为隆起型，表面黏膜光滑。内镜下形态很难与消化道良恶性溃疡、间质瘤，以及未分化型癌等消化道疾病相鉴别，易误诊、漏诊。另有研究[24]指出, 约有1/3的MALT淋巴瘤诊断时已为进展期(≥Ⅱ期), 且有9%的患者为Ⅳ期，临床诊断策略亟待改进。食管MALT淋巴瘤可能需要多次内镜活检病理方可确诊，可通过内镜下黏膜剥离术(ESD)或内镜下黏膜切除术(EMR)获取大块组织学标本，增加病理确诊的机会。欧洲ESMO学会建议，组织学检查确诊为MALT淋巴瘤的患者应行骨髓活检、外周血细胞学及流式细胞学以评价是否有骨髓浸润。大多数患者诊断时还需要通过原位杂交技术检测κ和λ轻链对B细胞进行克隆性分析，当结果为阴性时，还要进一步用PCR技术对IgH基因检测[25]。食管MALT淋巴瘤的最终确诊需要组织学病理检查来获得，仅仅通过CT和EUS易被误诊为平滑肌瘤等疾病[22]。18F-FDG PET/CT检查可作为MALT淋巴瘤准确分期的重要手段[26]。食管MALT淋巴瘤的准确诊断有赖于完善的辅助检查、系统评估，后期治疗更需要充分评估患者的基础情况、疾病浸润程度及是否播散。

5 治疗

5.1抗H.pylori治疗对于H.pylori阳性且病变局限在黏膜层的Ⅰ、Ⅱ期胃MALT淋巴瘤，首选抗H.pylori治疗。对于H.pylori检测阴性胃MALT 淋巴瘤患者，ESMO指南推荐也可予以抗H.pylori治疗，因此，无论H.pylori阳性与否，均应给予抗H.pylori治疗。一般认为，在有效的抗H.pylori治疗后6个月内，应进行内镜复查评估组织学缓解情况[27]。我国第5次H.pylori感染处理共识也指出，根除H.pylori可使约80%的早期胃MALT淋巴瘤获得缓解，对H.pylori阳性的胃MALT淋巴瘤强烈推荐根除H.pylori，根除H.pylori是局部阶段(Lugano Ⅰ/Ⅱ期)胃MALT淋巴瘤的一线治疗方法。共识推荐四联根治方案：质子泵抑制剂、铋剂及2种抗生素，疗程14 d[28]。

5.2化疗MALT淋巴瘤对化疗不敏感，因此不作为首选治疗方案，仅在肿瘤发生转移时作为备选[29]。化疗方案临床上多采用CHOP或CVP方案，也可考虑FND方案(氟达拉滨+米托蒽醌+地塞米松)。利妥昔单抗为单克隆的人CD20抗体，其可通过多种途径杀灭CD20阳性的B淋巴瘤细胞，临床疗效确切。对于进展期或有系统症状的MALT淋巴瘤患者应当给予化疗，有研究[30]发现，常规化疗方案(如CHOP方案)或与利妥昔单抗联合使用，在临床缓解率、总体生存率方面与放疗无明显差异，但无事件生存率比放疗更高，存在优势。

5.3放疗KISHI等[31]推荐放疗作为一种无创治疗方式。国外一项研究[32]并长期随访显示，适度的放疗(30 Gy)能够使胃MALT淋巴瘤患者获得完全缓解。针对早期MALT淋巴瘤和胃MALT淋巴瘤抗H.pylori治疗失败时，中等偏低剂量的单纯放疗，临床缓解率(CR)在95%以上，5年生存率也在90%以上。基于此，目前可将放疗作为早期非胃MALT淋巴瘤、H.pylori阴性和抗H.pylori失败胃MALT淋巴瘤的主要治疗方法[33]。

5.4靶向CAR-TCAR-T是将T细胞受体基因和抗CD19 抗体基因嵌合，转染至T细胞，在体外扩增后回输给患者来治疗B细胞淋巴瘤的新型靶向治疗方法。临床试验数据表明，其对B细胞淋巴瘤的多种亚型有效，包括弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤。更重要的是，抗CD19CAR-T对化疗不敏感的淋巴瘤同样作用明显，长期缓解。但当前CAR-T存在的不良反应，如细胞因子释放综合征及神经毒性限制了其临床应用[34]。随着对CAR-T的研究及设计改造，其临床前景会越来越广阔。但CAR-T对食管MALT淋巴瘤的治疗价值，目前尚未见报道。

5.5手术FISCHBACH等[35]通过一项前瞻性随机试验认为，手术和保守治疗临床效果相当，但保守治疗的患者生活质量更高。手术可不作为常规推荐，但在消化道出血、穿孔和梗阻及经其他治疗后仍有局部病灶残留时可予考虑。

食管MALT淋巴瘤恶变潜能低，早期肿块常位于黏膜下层，在临床上较为罕见，易误诊，确诊困难，大多数预后良好。当患者出现胸骨后疼痛不适、吞咽梗阻时，除应考虑食管炎、胃食管反流病及食管癌以外，还应警惕少见的食管MALT淋巴瘤。当胃镜检查发现食管隆起性病变，无典型溃疡或菜花样结节时，必须行多块活检，甚至采用EMR或ESD获得大块组织标本，结合形态学和免疫组化明确是否为食管MALT淋巴瘤。食管MALT淋巴瘤治疗上首选标准的四联抗H.pylori方案，必要时采用化疗、放疗，甚至外科手术。