乙肝防治指南在我国临床应用中的现状和思考

丁叶舟，王 晖

上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科，上海 200025

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是全球最重大公共卫生安全问题之一，HBV持续感染导致的慢性乙型病毒性肝炎(chronic viral hepatitis B，CHB)、肝硬化及肝癌等肝脏疾病给社会和家庭带来沉重的健康、经济和心理负担。防治乙肝最有效的方法是实施规范的筛查、预防和抗病毒治疗[1]。目前，美国肝病学会(AASLD)、欧洲肝病学会(EASL)、亚太肝病学会(APASL)、中华医学会感染病和肝病学分会等国内外权威专业学会发布的指南均推荐采用高效且耐药率低的抗病毒药物长期治疗，显著降低乙肝相关疾病死亡率，并改善肝脏组织学和临床长期预后[2-5]。中华医学会感染病和肝病学分会2005年制定第1版《慢性乙型肝炎防治指南》以来，已于2010年和2015年完成两次修订，指南内容的变化不仅吸收了世界肝病及感染学界最新、最权威的乙肝防治理念与方法，还反映了近年来中国乙肝预防和治疗新趋势。中国乙肝防治指南基于循证医学基础上提出的政策、建议而制定，对乙肝患者进行筛查、规范的抗病毒治疗指导和随访，既可以提高疗效，避免不合理治疗造成的耐药和不良结局，更符合中国国情。

1 中国HBV感染现状及防控形势

作为乙肝大国，中国HBV感染者约9 000万例，居于全球之冠。现有CHB患者约2 800万例，每年因肝硬化、肝癌等乙肝相关并发症死亡的患者高达26.3万例[6-7]。血液传播、性传播和母婴传播是HBV传播的主要途径，母婴垂直传播是导致HBV感染的主要原因[7]。

中国政府1992年将乙型肝炎疫苗(hepatitis B vaccine,HepB)纳入计划免疫管理、2010年起对HBsAg阳性孕妇所生新生儿采用乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin，HBIG)和HepB的联合免疫策略、并于本世纪初为新生儿免费提供乙肝疫苗接种等措施极大地改变了全国乙肝防治的总体面貌。2014年中国疾病预防控制中心(Chinese Center for Disease Control and Prevention，CDC)报告，1～4岁、5～14岁和15～29岁人群HBsAg检出率分别为0.32%、0.94%和 4.38%。近几年，HBV高载量的母亲在怀孕中晚期给予预防性抗病毒治疗，也显著降低了母婴阻断的失败率。这意味着中国乙肝防治工作已取得重大阶段性进展，并已逐步从乙肝高度流行国家向中度流行国家过渡[6-8]。

世界卫生大会发表“2016-2021年全球卫生部门病毒性肝炎战略”，目标是到2030年全球病毒性肝炎新发感染人数减少90%，病毒性肝炎死亡人数减少65%[9]。而根据CDC最新数据显示，2017年中国新发乙肝患者仍达100万例，死亡率约0.0308/100 000。然而，针对乙肝的抗病毒药物治疗效果仍然很难达到理想的HBeAg、HBsAg转阴率[2-5]。庞大的乙肝患者数量、偏低的治疗率、有限的治疗手段和部分地区不合理的治疗方案使得中国乙肝防治的美好愿景仍然面临诸多挑战。

2 乙肝诊疗过程中医务人员与患者的主体作用及乙肝患者的困境

医务人员和乙肝患者是乙肝治疗的主要参与者。由于治疗乙肝的医师执业资质、经验等千差万别，一些基层医院治疗措施缺乏规范，难以保证治疗的效果。许多乙肝患者在查体时发现，且相当一部分患者有乙肝家族史。但部分患者无任何临床症状，肝功能又处于正常范围，容易被忽视。他们既不知道自己是乙肝感染者，又对乙肝的传播途径和具体危害了解较少[1,10]，这些都造成了乙肝的整体治疗环境不佳。作为首要的传染源，乙肝患者难以达到定期复诊和随访，加大了乙肝防治的难度。

多年来，乙肝歧视在中国一直是个敏感的话题。即使在高知群体聚集的高等院校，相当数量的大学生和非医学专业教职工对乙肝一知半解甚至一无所知，多数群众对与乙肝患者日常接触所持的惧怕心态更是加剧了恐慌。

中华医学会感染病学分会和肝病学分会制定的乙肝防治指南对乙肝的病因、传播方式、治疗措施及预防措施有十分详尽的诠释和指导，近几年也加强了对基层医师指南的解读和培训；同时，联合媒体面向大众对乙肝知识进行通俗易懂地推介，从而使社会和个人更客观、理性地看待乙肝，以消除乙肝歧视的土壤[5]。此外，增强了医师和患者对于乙肝的主动筛查意识和定期随访，及早发现乙肝、规范治疗和监测。

3 国内外乙肝防治指南更新背景下的中国抗病毒药物应用现状

慢性乙肝的主要治疗措施包括抗病毒、抗炎、抗氧化、抗纤维化、免疫调节和对症治疗，其中抗HBV治疗是关键。规范的抗病毒治疗措施能长期最大限度地抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，提高患者生活质量和延长生存时间[2-5,11]；因此，不断出现的强效低耐药乙肝抗病毒药物使乙肝防治指南中提出的有效阻断乙肝传播和总体控制乙肝进展的目标成为可能。然而，目前尚无一种抗病毒药物或治疗方案能彻底清除乙肝患者体内的HBV[2-5]。乙肝抗病毒药物主要包括干扰素(interferon，IFN)和核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analogues，NAs]。IFN主要包括普通α干扰素(IFN-α)及聚乙二醇干扰素α(PEG-IFN)，但不良反应较多且需皮下注射，使用不便。NAs主要有拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、替比夫定(LdT)、恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)和替诺福韦艾拉酚胺(TAF)。NAs使用方便，耐受性好，具有强效抗病毒活性，但需长期服用；部分药物长期应用会产生耐药，同时需要监测不良反应。一旦发现，应当及时挽救治疗[5,11]。

近年来，中国无论在乙肝的基础研究还是临床实践方面都取得了积极的成果，先后提出了乙肝抗病毒治疗“路线图”、“双达标”，尤其是由“路线图”演变而来的“优化治疗”理念已经在临床医师中达成广泛共识，并写入了2015版中国乙肝防治指南，并使越来越多的乙肝患者获得病毒学长期抑制。同时，临床医师和研究人员进一步探究如何达到临床治愈，即停用抗病毒药物后患者仍可保持病毒学应答，且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织病变轻微或无病变。2015版指南顺应这一趋势，第一次提出了临床治愈这一概念，催生了为实现这一目标而进行的NAs序贯/联合PEG-IFN治疗乙肝等一系列积极探索[5,8-9,11]。

乙肝抗病毒药物进入中国早期，患者因经济条件和药品可及性等原因，大量使用疗效较弱、易耐药的抗病毒药。近年的研究显示，中国的NAs类乙肝抗病毒药物中，高效低耐药的ETV使用量与耐药率较高的LAM、LdT、ADV等药物基本相当，而2014年上市的抗乙肝新药TDF使用量仅占1%[5,8-9]。当前ETV已大幅降价，2017年TDF经国家药物谈判后已将单价降至全球最低。这将对中国广大尚未接受抗病毒药物治疗的乙肝患者群体运用指南推荐的强效高耐药屏障的抗病毒规范治疗提供重大机遇[5]。此外，对于正在使用最新指南不推荐的低效高耐药抗病毒药物的患者，如何有效管理和优化现有治疗方案亟待探讨。

生物学标志物在乙型肝炎自然史、治疗指征、疗效预测及预后判断方面的地位和作用正在引起广大学者的关注，相继开展血清抗-HBc定量、HBV-RNA及HBcrAg等与乙肝抗病毒治疗相关性的探索，寻找预测NAs停药的临床标准及生物学标志是目前研究的热点。

4 乙肝防治指南推荐的抗病毒治疗方案降低乙肝患者罹患肝癌风险

乙肝患者HBV持续活动可发展为肝硬化，每年有3%～6%肝硬化进展为肝癌。乙肝肝硬化患者即使不出现癌变，不及时进行规范的抗病毒治疗，最终也将导致肝衰竭、门静脉高压症等严重并发症。切断从乙肝到肝硬化的进程，成为乙肝治疗的核心议题。国内外乙肝防治指南[2-5]均指出，长期服用NAs能抑制HBV复制，有效降低肝癌发生率，延长肝硬化患者的生存时间；NAs抗病毒治疗时间越长，临床疗效越显著。此外，一级亲属肝癌史、长期大量饮酒史、HBeAg阳性、HBV-DNA载量、抗病毒治疗过程中自行停药或减药等因素均为乙肝肝硬化患者经抗病毒治疗后仍进展为肝癌的危险因素，需格外重视[12]。乙肝及肝硬化患者的定期跟踪随访，包括甲胎蛋白、腹部B超及影像(CT或MRI)定期检查是发现早期肝脏肿瘤的重要手段。

5 乙肝抗病毒治疗面临的挑战与机遇

随着乙肝基础与临床研究的进一步深入和新型强力抗病毒药物的研发，完全有可能实现乙肝的临床治愈；但在抗病毒药物的应用中，作为病毒基因组保存形式和病毒转录模板的HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)难以清除是乙肝临床治愈的最大障碍[13]。

目前，国内外指南中推荐的一线药物ETV、TDF长期治疗能够显著降低cccDNA水平，却不能直接降低其转录活性，从而无法有效抑制病毒蛋白的产生，因此难以获得持久的免疫学控制，停药后病毒学复发和临床复发率高，使其需要长期甚至终身治疗。而IFN则可以通过对cccDNA的表观遗传修饰来抑制HBV转录并减少病毒蛋白的产生。IFN的优势包括疗程有限，免疫调控，有效降低HBsAg滴度及治疗应答更持久，且不会产生病毒耐药。然而，IFN仅对部分患者有效，且治疗中有一定不良反应，因而限制了其临床广泛应用[2-5,8,13]。针对NAs和IFN治疗的局限，中国2015版乙肝防治指南提及NAs和IFN联合或序贯抗病毒治疗，患者HBeAg血清学转换、HBsAg清除、病毒学应答、生化学应答较传统单药治疗具有一定优势。我国学者在这方面也进行了一些研究，但这需要更大规模、多中心的临床研究来进一步探索治疗方案、疗效和成本效果分析[5]。

近年来，针对HBV cccDNA、HBsAg、HBeAg、HBcAg等靶点的药物研发已取得了很大进展，衣壳抑制剂类、siRNA类、TLR激动剂等药物在临床前研究或Ⅰ期、Ⅱ期临床试验中显示出良好的临床应用前景[14-15]。

总而言之，我国乙肝防治工作已取得一定成效，依据循证医学证据制定的乙肝防治指南的不断推陈出新，有利于向学界传递最新、最有效的信息，加强了HBV感染者的筛查、乙肝抗病毒治疗规范化、乙肝肝硬化患者的随访和肝癌的早期发现。但仍需加快治疗方案的优化、新型抗HBV药物的研发和抗病毒疗效生物标志物的探索，加强大众乙肝知识的普及，使患者更接近、并最终实现乙肝临床治愈的目标。