同一街道连续2年3例人感染H7N9禽流感病毒临床特征分析

梅周芳，樊世琛，施天昀，都 勇，施劲东，揭志军

(1复旦大学附属上海市第五人民医院呼吸内科,上海200240；2埃默里大学罗林斯公共卫生学院,美国亚特兰大30322)

0 引言

复旦大学附属上海市第五人民医院于2013年2月发现世界上首例人感染H7N9禽流感病例［1］,此后复旦大学附属上海市第五人民医院每年均有收治H7N9禽流感病毒感染患者,全国多个省市每年均有新发病例报道,主要集中在东部沿海及南方地区,长三角和广东为高发区。超过60岁的高龄患者感染率为61%［2］,高龄成为H7N9禽流感病毒感染的高危因素。禽流感病毒自身变异能力较强,可跨越种群屏障而感染人类或其他动物［3－4］。人感染禽流感病毒造成的高病死率已经成为全球范围内的公共卫生问题。

临床上有基础疾病和免疫力低下的老年人易患病且易发展为重症肺炎,预后较差,死亡率高,因此早期发现及早期治疗至关重要［5］。青壮年患者也可发病。现对复旦大学附属上海市第五人民医院2013年01月至2014年12月收治的3例人感染H7N9禽流感患者的临床资料结合相关文献进行回顾性分析。

1 病例资料

病例1：患者青年男性,27岁,菜市场私营摊主,因“咳嗽发热3天”入院,入院前因高热就诊于私人诊所,给予退热治疗(具体用药不详),后因高热不退,最高达39.4℃,咳嗽加剧于2013年3月2日就诊于复旦大学附属上海市第五人民医院急诊,当晚急诊胸部CT提示右肺斑块样渗出伴实变,左肺少许炎症(图1),白细胞3.16×109/L,淋巴细胞百分比18.7%,次日住院治疗,住院第三天病情迅速加重,出现急性呼吸窘迫综合症(ARDS),转入重症监护病房治疗,呼吸机辅助通气,第四、第五天复查胸片提示“白肺”,肺部弥漫性肺炎,予奥司他韦联合帕尼培南倍他米隆和利奈唑胺治疗,患者血氧饱和度持续下降,于第六天死于呼吸衰竭。患者血清H7N9抗体阳性,痰及咽试子H7N9检测阴性,患者既往无基础疾病,菜市场工作有家禽类接触,居住在江川路街道,患者的家属及陪护人员及密切接触的医护人员未见感染,患者实验室检查特点详见表1。

病例2：患者老年男性,86岁,退休工人,因“咳嗽,发热4天伴胸闷气急2天”入院,患者入院前4天无明显诱因下出现发热,伴有咳嗽,咳痰不明显,症状逐渐加重,4天来每天均有发热,体温最高达40.0℃,门诊给予阿奇霉素针抗感染治疗2天症状加重,近两日出现胸闷、气急,于2013年12月30日就诊于复旦大学附属上海市第五人民医院急诊,肺CT提示两肺间质性改变伴感染,肺气肿(图2)；白细胞3.63×109/L,淋巴细胞百分比9.9%,收治入院后第三天患者出现血氧饱和度下降,考虑重症肺炎,病毒感染可能,2014－1－3 22：00上海市CDC复核H7N9核酸检测报告提示阳性；确诊为人感染H7N9禽流感病毒,重症肺炎,呼吸衰竭；予以面罩接呼吸机辅助通气、泰能联合拜复乐抗感染、达菲抗病毒、胸腺肽针、免疫球蛋白等对症支持治疗,患者病情进一步加重,低氧血症明显,于2014年1月9日死亡。患者既往无基础疾病,否认禽类接触,居住在江川路街道,患者的家属及陪护人员及密切接触的医护人员未见感染,患者实验室检查详见表1。

病例3：患者,男,38岁。因“发现蛋白尿10年,维持性血透5年,胸闷、咳嗽3天”入院。患者于10年前因蛋白尿行肾脏穿刺病理活检示：局灶性节段性肾小球肾炎。后规律服用强的松,5年前查血肌酐3000 mol/L,长期维持性血液透析。3天前着凉后出现咳嗽、胸闷、气喘,体温36.5℃,呼吸20次/min,血压180/130 mmHg。神志清楚,营养较差,两肺闻及湿啰音。心率102次/min,心律齐,左前臂有内瘘,震颤存在,患者入院次日(2014年12月1日)出现高热,最高体温达39.3℃；查白细胞数3.26×109/L,乳酸脱氢酶：1607.00 U/L,肌酸激酶：723.00 U/L。行肺部CT检查示两肺渗出、实变,双侧胸腔少量积液,心脏增大,心包积液(图3)。予克倍宁联合伏立康唑抗感染治疗3天,2014年12月5日胸片提示两肺广泛渗出,胸片及实验室多项指标提示病情进展迅速,考虑病毒感染可能,启动甲流H7N9核酸检测,同时予达菲抗病毒治疗。咽拭子检查分离出H7N9禽流感病毒。经抗病毒(达菲)、抗感染(克倍宁),同时辅助化痰、营养支持对症治疗,2周后患者临床症状及复查胸部影像学均明显好转,白细胞数13.84×109/L,呼吸道病原学检测H7N9禽流感病毒阴性。继续维持抗病毒治疗3周后出院,随访过程中患者死于尿毒症加重,患者的家属及陪护人员及密切接触的医护人员未见感染。患者否认禽类接触,家住江川路街道,患者具体实验室检查详见表1。

由病例资料可以发现3例患者发病在同一地区；发病时间均为每年的冬春季；3例患者均为男性,年龄分布有青年、中年、老年,其中1例有禽类接触史,2例无禽类接触史；其中1例有基础疾病,2例无基础疾病；3例均急性起病,均有发热；2例影像学表现为斑片状渗出伴实变,1例表现为间质性改变；影像学上均两肺受累及；确诊方式为1例血清抗体阳性,2例咽试子病毒PCR法检测结果阳性；3例病毒的实验室药物敏感性均对奥司他韦敏感；3例患者预后均为死亡；3例患者的密切接触者均未感染。

表1 3例H7N9患者的实验室检查及相关临床资料对比

图1 胸部CT提示右肺斑块样渗出伴实变

图2 胸部CT提示两肺间质性改变伴渗出,肺气肿

图3 胸部CT检查提示两肺广泛渗出、实变,双侧胸腔少量积液

2 讨论

2.1 病原学 禽流感病毒(AIV)属正黏病毒科A型流感病毒。按 AIV的致病性和毒力大小,分为高致病性、低致病性和无致病性。AIV含2种主要抗原：①血凝素(HA)：是决定 AIV毒力最重要的蛋白质,共16个亚型 (H1～H16)。②神经氨酸酶(NA)：是从感染细胞释放病毒颗粒并在呼吸道蔓延,共9个N亚型(N1～N9)。这些抗原的重组可形成不同类型、不同致病力的亚型［3－4］。H7N9病毒就是甲型流感病毒亚型的一种,它在禽类身上呈弱毒性,在人身上却破坏力极强。已证实因H7N9禽流感病毒的HA基因出现Q226L的变异,提示对人类哺乳动物呼吸道α-2,3和α-2,6唾液酸多糖受体的结合能力增强,而使人类原本对禽流感由不易感转变为对其易感［6］。

2.2 流行病学 顾名思义,人感染H7N9禽流感传染源很可能来自禽类,有研究发现64%的病例发病前均有活禽市场接触史［7］,并且大量研究表明活禽暴露是感染H7N9禽流感的高危因素。另外,针对性别年龄H7N9病毒感染亦有特殊分布趋向。如前述,有报道称超过60岁的高龄患者感染率为61%［2］。另有人针对全国确诊的130例确诊病例流行病学特征分析,其中71%为男性,且中位年龄为62岁(最小2岁,最大91岁)［8］。H7N9禽流感病毒由禽直接传播于人,目前还未证实人与人的传播依据,但是对于其家庭成员即高度密切接触者可能存潜在传染的可能［9－10］。

2.3 临床特点 H7N9禽流感患者是人接触动物(鸟、禽类或猪)及其分泌物、排泄物等或者吸入环境中H7N9禽流感病毒而引起的。经调查,人感染禽流感病毒的主要途径是经呼吸道感染［11］。也可能由于食入被病毒污染的食物、接触感染的禽类分泌物或排泄物等被感染,尚不明确是否经黏膜感染［12］。H7N9禽流感病毒感染潜伏期一般为7天以内,患者一般表现为流感样症状,如发热、咳嗽、少痰,可伴有头痛、肌肉酸痛和全身不适。重症患者病情发展迅速,多在5～7天出现重症肺炎,体温大多持续在39℃以上,呼吸困难,可伴有咯血痰；可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症、感染性休克,甚至多器官功能障碍,部分患者可出现纵隔气肿、胸腔积液等［13］,重症患者死亡率高。然而,可能因为年长者更易暴露于活禽、存在基础疾病、免疫力下降等其更加具有易感性且更易发展成重症［14］。事实上,在人感染H7N9禽流感病毒死亡患者中多数为此类患有基础病并且免疫力低下的老年人,青壮年患者部分在治疗后康复［7,15］。

有研究表明H7N9禽流感病毒对人下呼吸道更为敏感［16］,故采取下呼吸道标本(气管吸取物、肺泡灌洗液、痰液等)对患者呼吸道标本采用 real time PCR(RT-PCR)检测 H7N9禽流感病毒核酸、分离出H7N9禽流感病毒,或动态检测双份血清 H7N9禽流感病毒特异性抗体水平以确诊H7N9病毒感染。

临床对于患者的病情判断主要依据影像学和实验室检验。白细胞总数一般不高或降低,重症患者多有白细胞总数及淋巴细胞减少,可有血小板降低。多有肌酸激酶、乳酸脱氢酶、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶升高,C反应蛋白升高,肌红蛋白可升高等［13］。

有研究对禽流感病毒感染患者进行肺部影像学分析,将肺部损伤表现划分3个阶段［17］：(1)发病初期：≤4 d,病变主要位于下叶,呈节段性分布,以单侧肺部为主；(2)进展期：5～10 d,肺内病变进展迅速,24～48 h肺内病变迅速扩散双肺多叶,病变范围明显增加≥50%,转变为实变影或实变影密度增加,并出现浆膜腔积液。重症患者仅数小时内肺内病变就明显增多,一般患者肺部病变在5～7 d达到高峰。此期患者临床症状进行性加重,并出现呼吸困难。(3)恢复期：≥11 d,在没有合并其他感染情况下,如果及时行抗病毒等治疗,肺部病变在治疗开始后第2～3 d开始吸收：肺泡内渗出液可迅速吸收,随着肺泡内病变的吸收,最后残留纤维条索状影。

2.4 诊断 结合流行病学接触史、临床表现及实验室和影像学检查结果,可作出人感染H7N9禽流感病毒的诊断。在流行病学不详的情况下,根据临床表现、辅助检查和实验室检测结果,特别是从患者呼吸道分泌物标本中分离出H7N9禽流感病毒,或H7N9禽流感病毒核酸检测阳性,或动态检测双份血清H7N9禽流感病毒特异性抗体水平呈4倍或以上升高,可作出人感染 H7N9禽流感的诊断［18］。目前深度测序可作为评估病原体的毒力以及是否有潜在人传人风险的有效手段之一,同时深度测序对于发现病毒变异及预测流行趋势均有帮助［19］。

本文中第三例病例因发现蛋白尿10年,维持性血透5年,胸闷、咳嗽3天入院。患者5年前查血肌酐3000 mol/L；血压升高,血压最高170/110 mmHg,口服药物控制。3天前着凉后出现咳嗽、胸闷、气喘,求进一步治疗,拟以“CKD5期 慢性心功能不全”收入病房。患者入院次日出现高热,最高体温达39.3℃；查白细胞数 3.26×109/L,血清钾：6.40 mmol/L,天门冬氨酸氨基转移酶测定：47.00 U/L,B型钠尿肽＞35 000 pg/Ml,C反应蛋白：110 mg/L,乳酸脱氢酶：1607.00 U/L,肌酸激酶：723.00 U/L。行肺部CT检查示两肺渗出、实变,双侧胸腔少量积液,心脏增大,心包积液。予抗感染治疗疗效差,胸片提示两肺广泛渗出,胸片及实验室多项指标提示病情进展迅速,考虑病毒感染可能,启动甲流H7N9核酸检测,加强抗病毒治疗。鼻拭子、咽拭子及痰病原学检查分离出H7N9禽流感病毒。询问病史发现该患者无禽类接触史,根据痰病毒学检查结果结合病史、胸部CT表现及实验室检查结果等确诊H7N9禽流感病毒感染。

2.5 治疗和预后 H7N9禽流感病毒感染临床治疗包括隔离治疗、对症治疗、抗病毒治疗,中医药辨证论治在临床上也有应用,但要结合中西医结合治疗［18］。目前临床治疗H7N9禽流感病毒感染的抗病毒药物主要有2类：神经氨酸酶抑制剂和离子通道M2阻滞剂。实验室资料提示离子通道 M2阻滞剂金刚烷胺和金刚乙胺耐药,不建议单独使用［13］。

按病情发展确定治疗方案：①对病情轻微无炎症患者可以不用吸氧输液［20］；②对发病初期及轻症患者用药原则多选用口服用神经氨酸酶抑制药,奥司他韦(达菲),也可选用同类药扎那米韦(zanamivir)鼻吸入泡囊剂［21］；③对重症患者口服奥司他韦剂量可加倍,疗程可延长一倍以上,或者静脉输注帕拉米韦氯化钠注射液,输液过程需严密观察不良反应。明确继发细菌感染时需选用抗生素抗感染。

同时进行对症支持治疗,嘱患者休息,多饮水,加强营养,维持电解质平衡；根据缺氧程度采用不同方式进行氧疗；高热进行物理降温或服用解热药物；咳嗽咳痰严重者予止咳祛痰药。对出现呼吸功能障碍者给予吸氧及其他相应呼吸支持,发生其它并发症的患者应积极采取相应治疗。对发现休克患者及早进行循环支持治疗,早期容量复苏,及时合理使用血管活性药物,有条件可进行血流动力学监测并指导治疗。同时应当重视其他器官功能状态的监测及治疗,预防并及时治疗各种并发症尤其是医院获得性感染。

第三例患者确诊H7N9禽流感病毒感染后,给予达菲抗病毒、克倍宁抗感染治疗、激素抗炎治疗,同时辅助化痰、营养支持对症治疗,2周后患者临床症状及复查胸部影像学均明显好转,呼吸道病原学检测H7N9禽流感病毒阴性,维持抗病毒治疗3周余后H7N9禽流感病毒感染治愈,出院后死于尿毒症加重。

2.6 漏诊误诊原因分析及防范措施 由于H7N9禽流感病毒感染临床表现缺乏特异性,故易误诊为人感染高致病性H5N1禽流感等其他禽流感、季节性流感(含甲型H1N1流感)、细菌性肺炎、传染性非典型肺炎(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)、腺病毒肺炎、衣原体肺炎、支原体肺炎等疾病,如不及时进行治疗本病病情进展迅速,故需尽早进行鉴别诊断：当白细胞计数正常时,可被误诊为其他病毒感染或衣原体肺炎、支原体肺炎,直接检测呼吸道标本中肺炎支原体抗原可用于早期快速诊断,咽拭子是肺炎衣原体诊断的金标准；当白细胞计数下降时易被误诊为其他病毒感染,H5N1禽流感则在 10～30岁年龄段人群高发,然而病原学检查才是鉴别诊断的根本。

防范措施：①尽量避免接触禽类及其分泌物、排泄物及禽蛋,接触后注意手卫生十分重要的。由于禽流感病毒普遍对热敏感,对低温抵抗力较强,65℃加热30 min或煮沸(100℃)2 min以上可将其灭活,因此应当进食煮熟的禽肉。日常生活中养成良好的个人卫生习惯,保持健康的体质。②对获得性免疫缺陷综合征、恶性肿瘤、慢性消耗性疾病、结缔组织病及器官移植等免疫力低下的患者,临床应注意防止乱用抗生素和糖皮质激素等,并且应高度警惕病毒包括H7N9禽流感病毒所致的感染。③若出现发热、头痛、鼻塞、咳嗽、全身不适等呼吸道症状时,应戴上口罩,尽快到医院就诊,并务必告知医生自己发病前是否到过禽流感疫区,是否与禽类接触等情况,并在医生指导下治疗和用药。结合三例患者均出现在同一街道,且三例患者均居住在同一活禽交易市场附近,故在当地疾病预防控制中心的干预下将活禽交易市场永久性关闭,此后2015年至2018年该区域未出现H7N9禽流感病毒感染事件。