炎症性肠病发病机制的研究进展*

王岭玉 吴 瑾

上海交通大学医学院附属新华医院 上海市儿科医学研究所 上海市小儿消化与营养重点实验室(200092)

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一组慢性非特异性肠道炎性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn’s disease, CD)。 IBD的发病率呈逐年上升趋势，其病因和发病机制尚未明确。目前观点认为IBD是环境因素、肠道菌群、遗传易感性以及免疫因素等多种因素间复杂作用的结果。本文就IBD发病机制的研究进展作一综述。

一、环境因素

1．吸烟：吸烟是最早被发现的与IBD相关的危险环境因素。吸烟会加重患者病情，增加急性期发作次数和持续时间、增加患者实施外科手术的概率。此外，主动吸烟会增加IBD患者肠外表现(如慢性皮肤病、关节症状等)的发生率。而戒烟可迅速使IBD患者肠外表现的发生率降低至未吸烟者水平，并显著降低激素剂量，提高免疫抑制的疗效[1]。怀孕和分娩期间，母亲吸烟会增加其子女在儿童时期患乳糜泻的风险，儿童在童年时期接触烟草(无论被动或主动)会增加成年后患IBD的风险[2]。吸烟导致CD发病的机制可能是由于烟雾中产生的一氧化碳(CO)使微血管扩张能力受损，引起肠道组织缺血和慢性炎症，进而造成溃疡和纤维化的形成；同时，烟草中的尼古丁可影响分布于肠上皮细胞的烟碱型乙酰胆碱受体，进而改变细胞因子如白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，增加微血管血栓形成。此外，吸烟引起CD发病可能与患者自身的与吸烟相关的单核苷酸多态性(SNPs)数量有关。与吸烟相关的SNPs会诱导CD患者吸烟，并增加吸烟量，吸烟相关的SNPs数量与需行外科手术的风险呈正比[3]。

2. 饮食：目前认为饮食可能对IBD的发病发挥至关重要的作用。高脂肪、高胆固醇饮食易增加IBD患病风险，饮食中亚油酸、n-3多不饱和脂肪酸水平与IBD的发病呈明显负相关[4]。动物研究[5]显示，高脂肪饮食，尤其是饱和脂肪酸饮食，会增加小鼠肠道炎症发病风险。低水果和蔬菜饮食与IBD发生风险密切相关，可能是由于饮食中缺少膳食纤维所致。膳食纤维可减少胆固醇吸收，促进肠道益生菌繁殖，调节肠道免疫，此可能与降低IBD发病风险有关。在儿童方面，缺乏母乳喂养可能会增加儿童在成年期的IBD患病风险，其机制可能是由于缺少乳汁使婴儿肠道微生物群无法优化，导致肠道黏膜和免疫系统发育迟缓，进而增加成年期患IBD的风险[6]。

3. 维生素D缺乏：维生素D参与调节肠道免疫功能，并在IBD的发病和疾病活动期起重要作用。IBD患者(尤其是CD患者)存在维生素D缺乏，血清低维生素D水平与IBD的发生风险呈正相关。高纬度地区居民的IBD发病率较低纬地区高，可能与高纬度地区居民体内维生素D水平较低有关[7]。1,25-二羟维生素D3 [1,25-(OH)D3]可通过维生素D受体，诱导Paneth细胞分泌抗菌肽，减少树突细胞活动，促进2型辅助性T细胞(Th2细胞)和调节性T细胞(Treg细胞)的发育和活动。维生素D可减少Th17细胞及其相关细胞因子的产生，并影响自然杀伤T细胞的功能[8]，此可能与肠道炎症的发生相关。此外，研究[9]表明，维生素D可通过调节肠道细菌的组成，增加有益细菌的丰度，对CD患者具有保护作用。与安慰剂对照组相比，补充维生素D可降低CD的复发风险。

二、肠道微生物

1. 肠道细菌：IBD患者肠道中变形菌和放线菌数量显著增加，而拟杆菌、厚壁菌明显减少。CD患者肠道黏膜和粪便中侵入性梭杆菌、梭状芽胞杆菌和某些致病性大肠杆菌[如黏附性大肠杆菌(AIEC)]增多，AIEC能侵入肠道上皮细胞，影响肠道黏膜通透性，并通过改变肠道菌群的多样性和组成，调节促炎因子表达，从而诱导炎症反应，导致组织损伤[10-11]。研究[12]指出，幽门螺杆菌感染与IBD发病呈负相关，可能与幽门螺杆菌参与调节免疫机制有关。

2. 肠道真菌：研究[13]发现，IBD患者体内真菌菌群失调，其中担子菌/子囊菌比值增加，酿酒酵母菌数量下降，白色念珠菌数量上升。有学者发现细菌与真菌间存在协同关系，大肠杆菌、粘质沙雷菌和念珠菌数量在CD患者肠道中升高，可激活宿主免疫反应、加剧肠道炎症[14]。肠道菌群异常可打破肠道的免疫耐受，导致免疫系统出现不适当激活，如真菌细胞壁中的壳多糖、甘露聚糖等分子可激活宿主先天性免疫系统的重要成分，从而参与肠道炎症的发生、发展。

3. 肠道病毒：绝大多数人类肠道病毒由噬菌体组成，而真核病毒(如DNA或RNA病毒)仅占小部分。研究[15]指出，噬菌体的丰富性与细菌的多样性呈负相关，肠道菌群的组成可能由细菌与噬菌体间的动态平衡决定。在CD患者肠道中，部分噬菌体数量与肠杆菌属细菌呈负相关，而另一部分噬菌体数量与巴斯德杆菌和肠杆菌呈正相关。此外，巨细胞病毒、EB病毒、人类疱疹病毒以及早期麻疹病毒感染者患IBD的风险增加。巨细胞病毒感染可能是难治性IBD发病的原因[16]。

4. 肠道寄生虫：肠道寄生虫感染可负向调节自身免疫反应，维持肠道免疫平衡[17]。清除肠道寄生虫后，IBD发病率呈增高趋势，而IBD患者接受寄生虫衍生疗法和粪便移植后，肠道炎症反应明显减轻，表明肠道寄生虫可能对IBD起保护作用[18]。其可能机制包括：促进IL-10分泌，调控Th1细胞介导的免疫应答，降低结肠炎症反应；增加Treg细胞数量，促进固有层T细胞分泌更多IL-10和转化生长因子-β(TGF-β)，维持肠道内免疫平衡等。此外，肠道寄生虫感染还可通过增加肠道杯状细胞数量，抑制促炎性细菌增殖，减轻肠道炎症反应。Harris[19]指出寄生虫感染可恢复杯状细胞数量并限制拟杆菌的扩增，从而降低肠道炎症的发生率。

三、遗传因素

1. NOD2基因：Ramanan等[20]的研究发现，NOD2基因表达缺失(NOD2-/-)小鼠肠道杯状细胞不足，且促炎性细菌拟杆菌数量增加，CD发生率升高。NOD2基因突变的CD患者自噬作用缺陷，细菌脂多糖识别损伤相关分子模式(DAMPs)，激活Toll样受体(TLRs)，促进TNF等细胞因子介导的肠道炎性反应的发生。NOD2基因突变与CD纤维性狭窄、回肠病变、肠穿透性病变等损伤相关[21]。需注意的是，CD患者NOD2基因突变在西方国家较为普遍，而在亚洲未有报道，因此NOD2基因突变可能存在地区和种族差异。miR-146a可控制NOD2表达，其可能通过调控NOD2下游信号转导通路参与IBD的发病[22]。

2. ATG16L1基因：有研究[23]发现，ATG16L1蛋白低表达的小鼠回肠黏膜Paneth细胞中表达较多的抗菌肽颗粒；ATG16L1基因突变的CD患者亦存在上述类似改变，提示ATG16L1可能通过减少Paneth细胞抗菌肽的分泌，维持肠道免疫平衡。Chu等[24]的研究指出，ATG16L1基因与微生物相互作用，后者可利用ATG16L1依赖的细胞转运和信号通路诱导黏膜耐受，促进树突细胞对T细胞的信号传递，进而促进具有保护作用的免疫反应的发生。

3. TLRs基因：TLRs基因编码的TLRs是重要的模式识别受体，连接先天性免疫与获得性免疫，功能失调的TLRs可介导并维持慢性炎症反应，与IBD的发病密切相关。研究[25-26]显示，IBD患者肠黏膜组织TLR2 mRNA表达较正常人明显升高，TLR1 R80T、TLR2 R735G杂合子携带者发生全结肠炎风险增加。IBD患者肠上皮细胞TLR4过表达，CD患者TLR4多表达于肠黏膜上皮细胞肠腔侧，UC患者TLR4多表达于黏膜上皮细胞基底侧。此外，TLR4 D299G与NOD2基因突变具有协同作用，可使CD发病年龄提前[27]。TLR5 表达水平与UC发病相关，而TLR3、TLR9对肠黏膜具有保护作用，可抑制IBD发病[28]。

四、免疫因素

1. 先天性和获得性免疫反应：先天性和(或)获得性免疫反应异常与IBD发病密切相关。肠道先天性免疫系统由物理屏障、化学屏障、先天性免疫细胞(单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、中性粒细胞等)及其产物(细胞因子、趋化因子等)组成，可防止微生物入侵、激活并调节获得性免疫反应。巨噬细胞及其分泌的细胞因子、自然杀伤细胞等亦广泛参与IBD的发病过程。Takayama等[29]的研究显示，肠黏膜中IL-22+先天淋巴样细胞(ILCs)减少与CD的发生相关。Ermann等[30]发现结肠炎模型小鼠肠道中自然细胞毒性受体阴性的先天淋巴样细胞群3(NCR-ILC3)数量明显增加。此外，诸多证据表明，获得性免疫反应在IBD发病过程中扮演重要角色。肠腔内特定微生物抗原可刺激肠黏膜T细胞分化为Th1细胞，分泌IL-12、干扰素-γ(IFN-γ)、TNF-α等炎性因子，参与CD发病；而UC患者体内以Th2型黏膜炎症免疫应答为主[31]。有研究[32]显示，儿童IBD患者外周血Th17细胞数量较正常人增多，且与疾病活动性相关。在CD患者肠道黏膜中Th17细胞分泌的细胞因子IL-17A含量升高更为明显。Th17细胞主要通过分泌促炎因子IL-17、IL-22等促进多种细胞(肠道上皮细胞、巨噬细胞、成纤维细胞等)释放TNF-α、趋化因子、IL-6、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、基质金属蛋白酶(MMPs)等途径来介导炎症的发生、发展。

2. 微小RNAs(miRNA)：MiRNA可通过影响肠道上皮细胞参与肠道异常免疫反应。不同的miRNA参与IBD发病的具体机制各异。miR-21被证实在活动性UC中表达增加，其与一氧化氮合酶2(NOS2)相关，促使NO分泌增多，通过激活巨噬细胞损伤肠道上皮细胞，介导肠道炎症反应[33]。Wu等[34]的研究发现，miR-10a在IBD患者肠黏膜中表达下降，其可通过抑制Th1、Th17细胞，减少IFN-γ、TNF-α以及IL-17生成，抑制肠道炎症反应。促炎性miRNA表达增加、保护性miRNA表达抑制以及降解均可导致IBD发病，对相关miRNA进一步探索可能有望使其成为治疗IBD的重要靶点。

五、结语

IBD病程长，病情常反复，严重影响患者的生活质量。其发病机制复杂，环境、肠道菌群、遗传和免疫等因素均可能发挥重要作用。深入探究相关因素在IBD发病过程中的具体作用机制有助于全面了解IBD的病理过程，从而为探索预防和有效治疗IBD的策略、提高患者生活质量、改善预后提供新思路。